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Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos activada por la insulina, de tal manera que cuando existe resistencia insulínica no se degradan los TG de las partículas de VLDL y éstas se acumulan en el plasma.
En sangre, las lipoproteínas transfieren colesterol y TG entre ellas, a través de una enzima denominada proteína transfe- ridora de ésteres de colesterol (PTEC). En situaciones de hipertrigliceridemia cuando existe un exceso de partículas de VLDL, esta enzima transfiere TG desde las VLDL hacia las LDL y HDL y, de forma equimolar, las partículas de HDL y LDL ceden colesterol a la partícula de VLDL. Como consecuencia de esta transferencia, la partícula de VLDL se empobrece de TG y se enriquece en colesterol dando lugar a una lipoproteína denominada remanente de VLDL, que es muy aterógena y que juega un papel muy importante en el mayor riesgo cardiovascular de los pacientes diabéticos. A su vez, las partículas de LDL y HDL se empobrecen en colesterol y se enriquecen en TG lo que las convierte en sustratos ideales para la lipasa hepática (LH) que se encuentra en el hepatocito y que hidroliza los TG de ambas partículas de tal manera que, como con- secuencia final, las partículas de LDL han perdido colesterol, al habérselo donado a las VLDL, y han perdido TG, al haber sido hidrolizados por la LH, convirtiéndose en LDLs pobres en colesterol y TG y más ricas en proteínas, denominándose LDL pequeñas y densas. Lo mismo sucede con las HDL pero, al ser éstas pequeñas y densas, se eliminan a nivel renal y desparecen del plasma, lo cual conlleva una disminución de los niveles plasmáticos de c-HDL.
Las partículas de LDL pequeñas y densas son aterógenas por diferentes motivos: son fácilmente oxidables y, cuando se han oxidado, son captadas por el receptor de los macrófagos, formando células espumosas. Además, las LDL de los pa- cientes diabéticos, se glican con facilidad, lo cual facilita su oxidación y su captura por los monocitos y macrófagos en la pared endotelial, formando células espumosas (Fig. 3) Las alteraciones lipoproteicas en la DM2 raramente se normalizan por completo con la optimización del control glucé- En el estudio UKPDS se evaluaron cuáles eran los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de cardiopatía isquémica en la población diabética: el aumento del c-LDL y el descenso del c-HDL se situaron por encima del incremento de la presión arterial sistólica, de los niveles de hemoglobina glicosilada y del tabaquismo.
Fig 3. Aterogenicidad de las LDL en pacientes DM2.
CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
Las manifestaciones clínicas de la dislipemia diabética derivan en las complicaciones vasculares observadas en la diabe- tes, constituyendo su factor patogénico fundamental. Sólo en caso de hipertrigliceridemia grave (> 2000 mg/dL) pueden aparecer signos clínicos como lipemia retinalis, xantomas y riesgo de pancreatitis aguda.
Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos Para establecer el diagnóstico de dislipemia diabética (aterógena) es preciso comprobar la alteración en al menos 2 oca- siones tras un ayuno de al menos 12 a 14 horas, sin cambios de peso, siguiendo la dieta habitual durante las 3 semanas previas, en ausencia de enfermedades intercurrentes y sin ingesta de fármacos que alteren el metabolismo lipídico. Esta- blecido el diagnóstico de dislipemia aterogénica, el proceso de evaluación del paciente diabético debería incluir: a. Descartar otras posibles causas secundarias de dislipemia como puede ser el alcohol, obesidad mórbida o extre- ma, trastornos tiroideos, enfermedades hepáticas o renales, etc.
b. Establecer el fenotipo de la dislipemia (con o sin quilomicrones, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o hi- perlipemia mixta o combinada).
c. Investigar si hay historia familiar de dislipemia y de enfermedad cardiovascular precoz, especialmente en familia- res de primer grado.
En los pacientes con diabetes se debe solicitar a nivel bioquímico un perfil lipídico que incluye la determinación de TG, colesterol total y c-HDL. A partir de ahí nosotros podemos calcular el c-LDL por medio de la fórmula de Friedewald siem- pre que los TG no sean superiores a 400 mg/dL. Fórmula de Friedewald C-LDL (mg/dL) = colesterol total (mg/dL) – [(c-HDL (mg/dL)) + (TG (mg/dL)/5)] Cuando los TG son superiores a 200 mg/dL pierde precisión la fórmula en el cálculo del c-LDL y en caso de que los TG sean superiores a 400 mg/dL sería incalculable el c-LDL ya que infraestimaría su verdadero valor y es necesario utilizar como valor el c-No HDL que es igual al colesterol total (mg/dL) – c-HDL (mg/dL). Cuando la concentración de TG excede de 150 mg/dL existe un aumento de partículas de LDL pequeñas y densas. Para una mayor aproximación a este tipo de partículas nocivas de LDL, la determinación de apoB y el cálculo del c-No HDL permitirá obtener una estimación del número de par- tículas aterogénicas circulantes. En la actualidad existen objetivos establecidos tanto de c-LDL como de otros parámetros lipídicos, en pacientes diabéticos con y sin enfermedad vascular por parte del panel americano de colesterol (documento ATP-III) y de la Sociedad Americana de Diabetes, ADA 2009 (Tabla 2 y 3).
Tabla 2. Recomendaciones del panel de expertos americano ATP III.
Siempre se deben añadir estatinas Enfermedad vascular c-LDL < 70 mg/dL Si TG > 200 mg/dL =  c-No HDL independientemente de la concentración de c-LDL Siempre se deben añadir estatinas c-LDL < 100 mg/dL Si TG > 200 mg/dL =  c-No HDL independientemente de la concentración de c-LDL A todo paciente se le debe recomendar una dieta baja en grasas saturadas, ácidos grasos trans y colesterol, el conseguir un peso cercano al ideal y ejercicio físico diario Tabla 3. Recomendaciones ADA 2009.
Objetivo 2º. Si no se alcanzan los 1º con dosis altas de estatinas o si c.-LDL poco por encima de 100 mg/dL Enfermedad vascular c-LDL < 70 mg/dL independientemente de la concentración de c-LDL * c-LDL < 100 mg/dL independientemente de la 1 factor de riesgo concentración de c-LDL * c-LDL < 100 mg/dL * Se pueden añadir otros hipolipemiantes si no se alcanzan objetivos y  c-LDL < 30-40% A todo paciente se le debe recomendar una dieta baja en grasas saturadas, ácidos grasos trans y colesterol, el conseguir un peso cercano al ideal y ejercicio físico diario. El mejor control glucémico mejora el perfil lipídico.
Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos Una alternativa que cada vez se está empleando más es el conocer los valores de apoB que nos informan mejor del número de partículas aterógenas. De esta forma la Sociedad Canadiense de Cardiología, la American Heart Association y más recientemente la American Diabetes Association y el American College of Cardiology incluyen a la apoB entre sus objetivos. El nivel de apoB equivalente para una concentración de c-LDL < 100 mg/dL estaría en torno a < 0.9 g/L. En pacientes de riesgo muy alto, los niveles de apoB aconsejados serían inferiores a 0.8 g/L. El problema es que esta medición no se realiza por muchos laboratorios actualmente.
TRATAMIENTO
1. Objetivos terapéuticos Dos posibles estrategias desde el punto de vista terapéutico son necesarias aplicar en el manejo del paciente diabético con dislipemia aterógena y serían la reducción en los niveles de c-No HDL a < 130 mg/dL y c-LDL < 100 mg/dL (o en caso de que se asocie enfermedad cardiovascular < 70 mg/dL que corresponde a un c-No HDL < 100 mg/dL) como se indica en la Tabla 2 y 3 y por otro lado es necesario una corrección de otras alteraciones lipídicas (fundamentalmente reducir los niveles de TG y aumentar el c-HDL). Existe un amplio consenso de que lo prioritario para reducir eventos cardiovas- culares en los pacientes con diabetes es la reducción del c-LDL por dos motivos fundamentales y es que los niveles de c-LDL se relacionan con el desarrollo de la arteriosclerosis y por otro lado que su reducción conlleva una disminución de la enfermedad coronaria e ictus.
El estudio CARDS demostró que en pacientes con DM2 la administración de 10 mg de atorvastatina redujo en un 37% la incidencia de síndrome coronario agudo fatal o no fatal, la revascularización o ictus. La ATP III recomienda que en todo paciente con DM2 y enfermedad cardiovascular se reduzca el c-LDL por debajo de 70 mg/dL de acuerdo con los resultados del estudio TNT y otros y por debajo de 100 mg/dL en aquellos que no tengan enfermedad cardiovascular. Esto ha sido corroborado por la ADA 2009 (Tabla 2 y 3). Se recomienda el uso de estatinas como tratamiento de elección. Como objetivo secundario lo que se plantea es con- seguir al menos unas reducciones de c-LDL entre un 30-40% con estatinas en pacientes con DM2 con enfermedad vascular o > de 40 años, aunque no alcancemos los objetivos (Tabla 3).
En el ATP III se establece que los valores de TG deseables en DM2 han de ser < 150 mg/dL. Entre 150 y 200 mg/dL se consideran valores bordeline e hipertrigliceridemia a partir de 200 mg/dL y en estos casos habrá que valorar no sólo los valores de c-LDL sino que también de c-No HDL y que estén dentro de los objetivos terapéuticos. Niveles de TG por encima de 500 mg/dL son de carácter severo y es preciso tratamiento para prevenir la aparición de pancreatitis. Sin embargo en las recomendaciones del Foro HDL y de la ADA 2009, la concentración reducida de c-HDL (< 40 mg/dL en varones y < 50 mg/dL en mujeres) y las concentraciones de TG > 200 mg/dL, son una diana terapéutica, debiendo ser el objetivo ≤ 150 mg/dL.
2 Medidas terapéuticas * Cambios en los estilos de vida
Indudablemente antes de iniciar un tratamiento farmacológico de por vida se debe intentar recomendar cambios en los estilos de vida hacia una vida más cardiosaludable a todos los pacientes diabéticos (dejar de fumar, hacer deporte, disminuir el peso, etc) sobre todo haciendo más hincapié en aquellos pacientes con niveles plasmáticos de c-LDL > 100 mg/dL. Estos cambios del estilo de vida han de plantearse a largo plazo y por tanto hay que estructurar toda la actividad del paciente (comidas, deporte, hábitos, etc). Con ello se disminuye el número de pacientes que van a precisar de trata- miento farmacológico o se van a poder conseguir los objetivos terapéuticos marcados con dosis más bajas de fármacos y de esta forma disminuiremos la posibilidad de efectos adversos.
La dieta es el principal factor exógeno que influye sobre la concentración lipoproteíca de tal forma que tanto el exceso de grasa saturada como de colesterol dietético así como el incremento del número de calorías conllevan a un empeo- ramiento del perfil lipídico del paciente. El otro factor exógeno que modifica de forma directa los niveles de TG es el alcohol al inhibir parcialmente a la enzima LPL. La Sociedad Española de Arteriosclerosis tiene una tabla de alimentos que los clasifica en recomendables, a limitar (2-3 veces por semana) y desaconsejables en función de su conveniencia en el caso de dislipemia. Como norma general se debe consumir entre el 30-35% de la energía de la dieta en forma de grasa y de ella 8-10% debe ser saturada, 7-10% poliinsaturada y el resto monoinsaturada salvo que exista una hiper- trigliceridemia > 1000 mg/dL en cuyo caso se debe restringir el consumo de grasa total a < 10% de las kcal ingeridas. La ingesta diaria de colesterol dietético debe ser < 300 mg/día. El alcohol debe suprimirse completamente en caso de aumento de TG. El aporte energético total debe reducirse si existe sobrepeso u obesidad. La reducción de TG y el incremento del c-HDL así como el aumento del tamaño de las partículas LDL parecen depender más de la pérdida de Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos peso y la disminución de la concentración de c-LDL de la reducción de grasa saturada de la dieta. Todo ello supondrá una mayor presencia en la dieta de frutas, verduras, legumbres, productos lácteos desnatados, aceite de oliva virgen, pescados y carnes blancas.
En cuanto a las hipertrigliceridemias, la mayoría de los autores apuestan en primer lugar por una serie de medidas higié- nico-dietéticas y cambios en los estilos de vida cuando los TG son superiores a 400 mg/dL antes de iniciar tratamiento farmacológico con fibratos, ácido nicotínico y/o ácidos grasos omega-3.
En el caso de obesidad abdominal determinada por un perímetro de cintura > de 88 cm en mujeres y > de 102 cm en los hombres hay que incrementar el gasto energético con una mayor actividad física y disminuir el aporte calórico. La actividad física debe ser aeróbica y de intensidad moderada a intensa (caminar, correr, footing, bicicleta, nadar, etc), al menos 30 minutos al día y progresar hasta 60 minutos al día todos los días de la semana (caminar 30 minutos diarios equivale a un gasto calórico de aproximadamente 2000 kcal/semana y de 28 Km./semana) así como en cuanto a la in- gesta calórica debe ser la adecuada para alcanzar y mantener un peso ideal o aceptable por lo que se deben reducir las calorías entre 500-1000 calorías al día que conlleva pérdidas de peso entre 0.5 y 1 Kg. a la semana. El objetivo es alcanzar una pérdida de peso de al menos un 5-10% de su peso corporal en los próximos 3-6 meses y aproximarse a un IMC de El ejercicio físico influye favorablemente sobre el metabolismo lipoproteico ya que eleva el c-HDL entre 2 y 8 mg/dL y desciende los TG entre 5 y 38 mg/dL, de ahí su importancia. El cese del tabaquismo conlleva efectos beneficiosos al reducir el riesgo cardiovascular (además de procesos oncológi- cos) y mejora el perfil lipídico, sobre todo el más eficaz es el incremento en los niveles de c-HDL.
* Control glucémico.
La optimización del control glucémico en el paciente diabético independientemente de las medidas terapéuticas utili- zadas, puede reducir las cifras de TG y c-LDL e incrementar los niveles de c-HDL y el tamaño de las partículas de LDL ya que se produce un descenso del flujo de AGL y la producción hepática de VLDL. Además algunos fármacos hipogluce- miantes que actúan sobre la resistencia insulínica y favorece el control de la glucemia como ocurre con la metformina, glitazonas (sobre todo la pioglitazona) y los inhibidores de la DPP-4 (sitagliptina y vildagliptina) modulan los niveles plasmáticos de lípidos en estos pacientes en sentido antiaterogénico. Es conocido, de diferentes ensayos clínicos, como la metformina parece disminuir el c-LDL y las glitazonas aumentan el c-HDL y el tamaño de las LDL. A igualdad de efecto sobre el control glucémico, la pioglitazona frente a la rosiglitazona es más eficaz en descender los TG (- 40 versus -1.1 mg/dL) y en aumentar el c-HDL (+ 4.6 versus 2.7 mg/dL) así como en la modificación de la concentración y del tamaño de las partículas de LDL.
* Tratamiento farmacológico hipolipemiante.
Este tratamiento debe ir asociado a las medidas higiénico-dietéticas anteriormente referidas y debe iniciarse tras 6-12 semanas de tratamiento dietético y cambios del estilo de vida, cuando no se consigan el objetivo esperado de c-LDL < 100 mg/dL y/o c-No HDL < 130 mg/dL. En los pacientes con un riesgo cardiovascular elevado y dislipemia importante pueden iniciarse simultáneamente con las medidas higiénico-dietéticas.
Primer objetivo del tratamiento farmacológico: disminuir el c-LDL y c-No HDL. Los fármacos de 1ª elección serían las es- tatinas. Ezetimiba y ácido nicotínico en monoterapia serían la 2ª elección. Los fibratos disminuyen de forma variable el colesterol total y el c-LDL, y aumentan el c-HDL; por ello, son una alternativa adicional para disminuir el c-No HDL. Las resinas pueden utilizarse para disminuir el c-No HDL y el c-LDL pero incrementan los niveles de TG por lo que no debe emplearse en pacientes con hipertrigliceridemia. Los esteroles vegetales inducen disminuciones moderadas del c-LDL y del c-HDL que son de menor magnitud que las que producen la ezetimiba y las resinas. Segundo objetivo en el tratamiento: normalizar la concentración de TG cuando no lo han conseguido los cambios en el estilo de vida o tras la administración de estatinas ya que producen un descenso leve de TG. En el caso de que los TG superen los 500 mg/dL (hipertrigliceridemia severa) se planteará como primer objetivo el descenso de TG y en aquellos casos en que exista una hipertrigliceridemia moderada (200-500 mg/dL) se limitará el uso de fármacos en los casos en que el paciente sea de alto riesgo vascular. El objetivo es alcanzar un valor de TG < de 150 mg/dL. Los fármacos de mayor eficacia para disminuir los TG son los fibratos, seguidos de los ácidos omega-3 y el ácido nicotínico.
El tratamiento farmacológico del déficit de c-HDL se planteará también en aquellos pacientes con un riesgo vascular elevado así como el exceso de TG, es un segundo objetivo después de normalizar el c-LDL y c-No HDL. El fármaco más eficaz disponible para incrementar los niveles de c-HDL es el ácido nicotínico y en segundo lugar, los fibratos, seguido de algunas estatinas, sobre todo rosuvastatina (Tabla 4).
Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos Tabla 4. Principales fármacos hipolipemiantes para tratar la dislipemia diabética
A. Disminución del c-LDL y c-No HDL (a) * 1ª elección: estatinas.
* 2ª elección: ezetimiba, ácido nicotínico.
* 3ª elección: resinas (evitar si TG están ), fibratos, esteroles vegetales B. Disminución de TG, lipoproteínas ricas en TG (VLDL) y la lipemia postprandial * 1ª elección: fibratos * 2ª elección: ácido nicotínico o ácidos grasos omega-3 * 3ª elección: estatinas C. Aumento del c-HDL * 1ª elección: ácido nicotínico * 2ª elección: fibratos * 3ª elección: estatinas a. Si los TG son > 400 mg/dL, no puede calcularse c-LDL y el objetivo ha de ser el c-No HDL.
Existen en el mercado 6 estatinas que están comercializadas y las de mayor potencia son capaces de disminuir el c-LDL hasta un 50% o más a dosis elevadas (Tabla 5). Tabla 5. Efecto de las estatinas sobre las concentraciones séricas de c-LDL y su relación con la dosis
Disminución de c-LDL y de c-No HDL (%) Rosuvastatina, atorvastatina y simvastatina, son las de mayor potencia hipocolesterolemiante. Por ello antes de elegir el tipo de estatina y la dosis debemos conocer que porcentaje de reducción de c-LDL es necesario para alcanzar el objetivo terapéutico. Para ello el Dr. Masana publicó de manera gráfica y a color la opción terapéutica para reducir el c-LDL en función del basal y objetivo final (Fig. 4).
En pacientes que requieren de descensos del c-LDL y/o c-No HDL superiores al 50% suelen ser necesarios asociar estati- nas a ezetimiba (Tabla 6) o utilizar estatinas de gran potencia como atorvastatina o rosuvastatina a la dosis máxima para conseguir objetivo terapéutico (Tabla 5). Una segunda opción es asociar estatinas con ácido nicotínico o con fibratos que tiene la ventaja de aumentar c-HDL y descender TG de forma más acusada por lo que disminuirá el c-No HDL. Siempre que se asocie estatinas con fibratos para alcanzar un control global y más eficaz de las alteraciones del metabolismo lipídico del paciente con dislipemia aterogénica evitar administrar gemfibrozilo por el riesgo de hepatopatía y miopatía. También debemos prestar atención a las interacciones farmacológicas. Se debe monitorizar los niveles de creatinfosfo- Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos quinasa (CPK) y transaminasas y en caso de mialgias (niveles de CPK normal) o valores alterados de transaminasas (incre- mento de 3 veces el valor normal) y/o CPK (incremento de 10 veces el valor normal) que en este caso sería una miositis deberá interrumpirse el tratamiento y solicitar consulta médica.
Tabla 6. Principales combinaciones de fármacos hipolipemiantes para tratar la dislipemia diabética
A. Disminución del c-LDL y c-No HDL (a) * 1ª elección: estatinas + ezetimiba.
* 2ª elección: estatinas + ácido nicotínico, estatinas + fibratos.
* 3ª elección: fenofibrato + ezetimiba, estatinas + resinas (evitar si TG están ), estatinas + esteroles vegetales B. Disminución de TG * 1ª elección: fibratos + ácidos grasos omega-3, fibratos + ácido nicotínico * 2ª elección: ácido nicotínico + ácidos grasos omega-3 * 3ª elección: estatinas + fibratos, ácidos grasos omega-3 ó ácido nicotínico C. Aumento del c-HDL * 1ª elección: ácido nicotínico + fibratos a. Si los TG son > 400 mg/dL, no puede calcularse c-LDL y el objetivo ha de ser el c-No HDL.
La combinación de estatinas y ácido nicotínico es eficaz en el descenso del c-LDL y TG además de incrementar el c-HDL, induce regresión de la aterosclerosis y previene la enfermedad coronaria. La combinación de fibratos y resinas y de es- tatinas con ácidos grasos omega-3, son alternativas para los pacientes con dislipemia mixta e intolerantes a otras com- binaciones. En aquellos pacientes con hipertrigliceridemia que no puede ser controlada con fibratos se puede asociar ácido nicotínico o ácidos grasos omega-3 para potenciar el efecto hipotrigliceridemiante. Puede asociarse fenofibrato y ezetimiba o estatinas y resinas, ya que estas últimas potencian el efecto de las estatinas sobre el c-LDL. Por último, los esteroles vegetales potencian el efecto de las estatinas, aunque en menor medida que los otros fármacos inhibidores de la absorción de colesterol, es decir ezetimiba y las resinas. En el hipotético caso de que no se consiga normalizar el c-No HDL o c-LDL asociando 2 fármacos se puede recurrir a la triple terapia con estatinas, ezetimiba y ácido nicotínico o bien estatinas, ezetimiba y fibratos, con las precauciones anteriormente referidas. En aquellos pacientes que tienen niveles de TG y c-HDL dentro de la normalidad pero que presentan un exceso de c-LDL se podría usar la triple terapia con estatinas, ezetimiba y resinas.
Para disminuir los TG, la combinación de fibratos con ácidos grasos omega-3 o de fibratos con ácido nicotínico es muy eficaz. También se puede emplear la combinación de ácido nicotínico y ácidos grasos omega-3. En los pacientes con hipertrigliceridemia que no se controlan con 2 fármacos se puede recurrir a la triple terapia con fibratos, ácido nicotínico y ácidos grasos omega-3.
En los pacientes con descenso del c-HDL que no se incrementa al usar monoterapia para descender los niveles de c-LDL, puede utilizarse la asociación de fibratos con ácido nicotínico. Actualmente está en desarrollo nuevos fármacos que incrementan los niveles de c-HDL entre los que se encuentran los inhibidores de la proteína transferidora de ésteres de colesterol (PTEC), péptidos miméticos de la apoA1 y fármacos activadores de la transcripción nuclear para la apoA1.
En resumen, paciente diabético con dislipemia diabética estará indicado iniciar el tratamiento con una estatina de gran potencia y a dosis adecuada para alcanzar los objetivos de c-LDL y/o c-No HDL. Si tras ello no se logran los objetivos de c-LDL o c-No HDL y/o persisten los TG elevados y además un descenso del c-HDL estará indicado asociar un segundo fármaco que puede ser ezetimiba (efecto hipocolesterolemiante) o fibrato, ácido nicotínico o ácidos grasos omega-3 (efecto hipotrigliceridemiante). 3 Principales características de los diferentes grupos farmacológicos para el control de la dislipemia diabética: a. Estatinas. Inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) o es-
tatinas, disminuyen la producción endógena de colesterol (que es la más abundante) y provocan depleción del colesterol intracelular desencadenando una mayor actividad y expresión de los receptores celulares de las LDL y por ende un mayor aclaramiento plasmático de las lipoproteínas LDL, IDL y VLDL. Además, las estatinas disminu- yen la secreción hepática de VLDL. Las más potentes son capaces de disminuir el c-LDL hasta más de un 50% a dosis elevadas (Tabla 5). Además incrementan el c-HDL entre un 5-15% y los TG lo disminuyen de forma variable, en general entre 10-40%. La administración de las estatinas debe ser por la noche excepto atorvastatina y rosu- vastatina que tiene una vida media muy larga (entre 14 y 19 horas, respectivamente) por lo que se pueden dar a cualquier hora del día. En cuanto a las interacciones y los efectos secundarios, las estatinas que se metabolizan por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (lovastatina, simvastatina y atorvastatina) presentan más interacciones Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos al existir un mayor número de fármacos que inhiben o utilizan esta ruta metabólica. Entre ellos antifúngicos, macrólidos, ciclosporina y bloqueantes de los canales del calcio. La pravastatina se metaboliza a través de vías independientes de la citocromo P450 y la rosuvastatina sólo en un 10%. No se debe asociar ninguna de las esta- tinas con gemfibrozilo (está contraindicada) y se recomienda evitar dosis máximas de estatinas cuando se asocia con bezafibrato o fenofibrato. Son fármacos bien tolerados y el porcentaje de efectos adversos que obliguen a interrumpir su tratamiento es escaso. Sólo puede producir incremento moderado de transaminasas (1-2% de pacientes) a dosis máxima, la miopatía es su segundo efecto secundario más importante en forma de mialgias y debilidad muscular, en ocasiones sin aumento de las enzimas musculares, que pueden persistir largo tiempo si se mantiene el tratamiento. La presencia de una miopatía grave en forma de rabdomiolisis es rara y prácticamente se limita a los pacientes con factores predisponentes, entre ellos insuficiencia hepática o renal, trasplantados, anciano frágil y las interacciones farmacológicas. Están contraindicadas durante el embarazo y la lactancia.
b. Fibratos. Actualmente disponemos del bezafibrato, fenofibrato y gemfibrozilo. Activan a los receptores PPARalfa
(peroxisome proliferator-activating receptor alfa) que modulan la transcripción de distintos genes e inducen una disminución de la síntesis de VLDL y un aumento del aclaramiento de dichas lipoproteínas (ricas en TG). También activan el transporte reverso de colesterol y aumentan el c-HDL. Su efecto es distinto en función del perfil lipídico del paciente ya que en los pacientes con hipercolesterolemia pura, los fibratos reducen el c-LDL hasta un 20% con modificaciones inferiores en los niveles de TG y c-HDL. Sin embargo, en los pacientes con hiperlipemia mixta ocurre lo contrario; es decir, los fibratos reducen sobre todo la concentración de TG (hasta un 50%), aumentan de forma discreta el c-HDL (15%) y apenas modifica el c-LDL. Los fibratos están indicados en caso de hipertrigliceri- demia asociada o no a hipercolesterolemia y en la dislipemia aterógena. La dosis diaria de fenofibrato es de 145 mg, la de bezafibrato de 400 mg y la de gemfibrozilo de 900 mg, en los 3 casos en una sola toma diaria. En caso de hipertrigliceridemias graves se pueden administrar dosis algo superiores, en 2 a 3 tomas al día. Son fármacos seguros y bien tolerados. Se ha descrito incrementos leves y transitorios de las transaminasas y miositis con ele- vación de la CPK que se ve favorecido en el caso de que el paciente presente insuficiencia renal y la administra- ción concomitante de estatinas. Los fibratos favorecen la litogenicidad de la bilis y, por tanto, es preferible evitar su utilización en los pacientes con colelitiasis. Potencia la acción de anticoagulantes orales, no administrarse durante el embarazo ni en la lactancia y su dosis hay que disminuirla en caso de insuficiencia renal.
c. Ezetimiba. Es una azetidiona que actúa sobre la proteína de Niemman-Pick C1 like 1 a nivel del borde en cepillo
de las células de la mucosa del intestino delgado. Disminuye la absorción de colesterol de los alimentos y del contenido en la bilis pero no interfiere en la absorción de otros compuestos lipídicos. Se metaboliza a través de distintas UDP-glucuroniltransferasa hepáticas e intestinales y no depende de la citocromo P450 por lo que no in- teractúa con estatinas, digoxina, cumarínicos o anticonceptivos. La dosis diaria es de 10 mg y disminuye el c-LDL en un 15-20%, los TG en un 10-15% y tiene efecto escaso sobre el c-HDL. Si se asocia a una estatina disminuye el c-LDL en un 20-25% adicional. Fármaco de primera elección en caso de asociación para potenciar el efecto de las estatinas en pacientes que no alcancen objetivos terapéuticos. Contraindicada en el embarazo y durante la lactancia, insuficiencia hepática grave y si el paciente tiene insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1.73 m2) disminuir la dosis. Es bien tolerado y con pocos efectos secundarios. Si se asocia a estatinas existe una incidencia algo mayor de hipertransaminasemia. Se puede combinar con fenofibrato en los pacientes con dislipemia aterógena ya que potencia el efecto de descenso de c-LDL y TG que alcanza el fenofibrato.
d. Resinas de intercambio iónico. Existen 2: resincolestiramina y colestipol. Se unen a los ácidos biliares del in-
testino delgado y aumentan su excreción fecal y por ello se produce un incremento hepático de ácidos biliares a partir del colesterol con disminución de la actividad PPAR alfa. Esta última acción va a ser la responsable del incremento moderado de TG observado con estos fármacos (10%). Por tanto, las resinas producen depleción de la reserva hepática de colesterol y a su vez incremento en la actividad de los receptores hepáticos de las LDL y una mayor captación de estas lipoproteínas. Las resinas disminuyen el c-LDL en un 20-25% y son eficaces en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular del paciente hipercolesterolemico. Su principal indicación es en asociación a estatinas ya que incrementan el descenso de c-LDL en un 20%. Estos fármacos hay que darlos 1 hora antes de las comidas o de la administración de otro fármaco o 4 horas después ya que pueden interferir la absorción intestinal de otros fármacos. Contraindicados en el embarazo y tienen múltiples efectos secundarios fundamentalmente a nivel digestivo, sobre todo estreñimiento e intolerancia. Por ello es necesario empezar con 1 sobre al día de 4 g de resincolestiramina que equivale a 5 g de colestipol e ir aumentado la dosis en función de la tolerancia del paciente hasta conseguir objetivos. Se ha comunicado casos aislados de una menor absorción de vitaminas en niños (sobre todo las liposolubles) y es necesario coadministrar suplementos de folato.
e. Ácido nicotínico. Este fármaco por su efecto antilipolítico sobre el tejido adiposo, inhibe la lipólisis periférica re-
duciendo la llegada de AGL al hígado y la subsiguiente formación de TG. Sin embargo, su efecto principal parece que se produce en el hígado al reducir la síntesis de partículas de VLDL. Al ser las VLDL precursoras de las LDL, va a disminuir el c-LDL (10-25%) y el colesterol total. Además aumenta la síntesis de HDL y disminuye su aclara- miento plasmático con lo cual incrementa los niveles de c-HDL en pacientes con hipertrigliceridemia de hasta un 30%. También disminuye los TG (20-50%). La combinación de ácido nicotínico y resincolestiramina aumenta notablemente su eficacia de reducir los niveles de c-LDL. Existen estudios que demuestra la eficacia del ácido ni- Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial

Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos cotínico sobre la prevención cardiovascular en pacientes con infarto agudo de miocardio y en la evolución de la aterosclerosis coronaria. Está indicado en los pacientes con hipercolesterolemia o en la dislipemia mixta así como en la hipertrigliceridemia, en general asociado a otros agentes hipolipemiantes. La dosis de ácido nicotínico es de 2 g al día. Entre sus efectos secundarios destaca la aparición de sofocos y prurito debido a una vasodilatación inducida por prostanglandinas. Actualmente se ha comercializado la asociación de ácido nicotínico de acción retardada con laropripant que es un inhibidor de las prostanglandinas D2 y disminuye de forma muy acusada la aparición de esos efectos secundarios También el ácido nicotínico puede producir aumentos moderados de los niveles de ácido úrico y glucosa cuando se emplea a dosis elevadas. Las elevaciones medias de la glucemia son de 4 mg/dL y en general se corrigen modificando la dosis del tratamiento hipoglucemiante. En cualquier caso los beneficios del fármaco, en términos de reducción de eventos y de mejoría global del perfil lipídico, superan sus f. Esteroles vegetales. Son unas moléculas que estructuralmente se asemejan al colesterol. Desde hace 20 años
se han empleado en el enriquecimiento de algunos alimentos funcionales con el objetivo de reducir la absorción intestinal de colesterol por desplazamiento. Diversos estudios demuestran como la ingesta de 1,5 a 3 g de fitos- teroles pueden reducir los niveles de c-LDL entre un 8-13% sin modificar TG y c-HDL. Al combinarlos con una die- ta baja en grasas saturadas y colesterol, el descenso puede llegar al 20%. Estos alimentos pueden utilizarse para potenciar los efectos de estatinas o fibratos. Si se asocian a un tratamiento con estatinas, su efecto es superior al obtenido cuando se dobla la dosis de estatina. Los fitosteroles están contraindicados en una rara enfermedad denominada sitosterolemia familiar ya que incrementaría los niveles de colesterol total en estos pacientes. Final- mente, los esteroles vegetales pueden disminuir la absorción de vitaminas, en particular carotenos y tocoferoles, lo que puede evitarse aumentando en una ración diaria el consumo de vegetales ricos en dichas vitaminas.
g. Ácidos grasos omega-3. El ácido eicosapentaenoico y el docosa hexaenoico a dosis de 2 a 4 gramos al día dismi-
nuyen los niveles plasmáticos de TG (25-50%) y tienen efecto escaso sobre el c-LDL y colesterol total. Sus efectos sobre el c-HDL suele ser escaso aunque se observa incrementos moderados. La disminución de la agregabilidad plaquetaria y su acción antiarrítmica son otros efectos destacables de estos fármacos a la dosis de 1 gr al día. Tienen un efecto preventivo frente a la enfermedad cardiovascular.
Diagrama del tratamiento farmacológico hipolipemiante
1. En pacientes de muy alto riesgo, el objetivo sería c-LDL < 70 mg/dL, c-No HDL < 100 mg/dL y apoB < 0.8 g/L.
2. Seleccionar un fibrato si la alteración más importante es la hipertrigliceridemia, o ácido nicotínico si la alteración pre- dominante es el c-HDL bajo.
3. Considerar glitazonas.
Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos • El tratamiento de la DM2 debe ser multifactorial y enérgico si queremos disminuir drásticamente el elevado ries- go cardiovascular inherente a la diabetes, no basta conseguir unos niveles óptimos de glucemia, sino que hay que conseguir igualmente unos niveles adecuados de presión arterial, lípidos y un estilo de vida más saludable (sin tabaco, exceso de alcohol y realizando ejercicio físico regularmente para eliminar el sobrepeso u obesidad). • El objetivo principal del tratamiento de la dislipemia diabética es disminuir el c-LDL a < 100 mg/dL y el c- No HDL a < 130 mg/dL. Si está asociado una enfermedad cardiovascular los objetivos serán de 70 y 100 mg/dL, respecti- vamente. Los objetivos secundarios son TG, c-HDL, y apoB.
• La eficacia de las estatinas en la disminución del c-LDL y c-No HDL así como las evidencias clínicas de su beneficio hacen que sean los fármacos de primera elección en los pacientes diabéticos con dislipemia. En los pacientes que no se alcanzan los objetivos de c-LDL o c-No HDL con dosis altas o máximas toleradas de estatinas se puede añadir ezetimiba o una resina de intercambio iónico.
• En caso de pacientes con niveles óptimos de c-LDL pero con TG elevados y/o c-HDL disminuido, el fármaco de elección sería el fibrato y/o ácido nicotínico.
• En los pacientes en los que exista una dislipemia diabética con incremento de los niveles de c-LDL y TG junto a un descenso del c-HDL se tendrá que emplear o bien una estatina que modifique el perfil aterogénico y en este sentido la más efectiva sería rosuvastatina (es la más potente en descender c-LDL y TG e incrementar c-HDL de todas las estatinas) o lo que es más frecuente el empleo de una asociación de estatinas para reducir los niveles de c-LDL y un fibrato o ácido nicotínico para corregir la hipertrigliceridemia e incrementar los niveles de c-HDL.
• Siempre que utilicemos estatinas y fibratos en asociación evitar prescribir gemfibrozilo ya que por las propieda- des farmacocinéticas produce un incremento de los niveles plasmáticos de estatinas y ello condiciona la apari- ción frecuente de mialgias, miositis y daño hepático secundario.
• Si el paciente solo presenta un marcado descenso del c-HDL se debe cambiar los hábitos de vida y no está claro si usar un fármaco. La mayoría de autores postulan que ante un paciente de alto riesgo vascular con DM2 se debe usar ácido nicotínico más laropripant ya que es el más eficaz para aumentar el c-HDL y como alternativa los • Rosuvastatina, atorvastatina y simvastatina son las estatinas más potentes para disminuir c-No HDL y c-LDL y me- jorar los índices aterogénicos en pacientes diabéticos con dislipemia. Ezetimiba y resinas potencian dicho efecto. Fibratos, ácido nicotínico y ácidos grasos omega-3 disminuyen los TG; los dos primeros aumentan el c-HDL.
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Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos USO DE ANTIAGREGANTES
La necesidad de emplear antiagregación en el paciente diagnosticado de diabetes mellitus 2 (DM2) continúa siendo objeto de controversia. El primer aspecto a tener en cuenta es si cuando se decide antiagregar en DM2 se está hacien- do prevención primaria o secundaria, ya que durante años, se ha considerado la DM2 como un evento cardiovascular. Actualmente, no todos los expertos comparten este criterio y, tras la publicación de varios estudios sobre utilización de ácido acetil salicílico en población diabética, se duda de la indicación de antiagregación en los pacientes con DM2 sin enfermedad cardiovascular conocida.
COMPARACIÓN DE LA MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN PACIENTES DIABÉTICOS Y ENFER-
MOS CON CARDIOPATÍA ISQUÉMICA
Los estudios de cohorte que valoran el riesgo de eventos coronarios de pacientes diabéticos frente al de pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica y frente a población general muestran un mayor riesgo coronario en el paciente diabético respecto a la población general. El estudio de Haffner et al en población finlandesa comparando la incidencia de infarto de miocardio (IM) y no fatal, en sujetos no diabéticos y diabéticos, mostró que la incidencia de eventos cardio- vasculares en sujetos diabéticos sin IM previo era similar a la de los sujetos no diabéticos con IM previo, incluso después de ajustar por tabaquismo, colesterol y cifras de presión arterial (1). No obstante, los resultados comparativos de mor- talidad coronaria entre población diabética y población con antecedente de cardiopatía isquémica son contradictorios, estas diferencias podrían explicarse por múltiples causas: diferencias en los criterios de inclusión, falta de uniformidad en la definición de diabetes y de cardiopatía isquémica, forma de recoger los datos, inclusión de casos incidentes o pre- valentes, características de los pacientes o aspectos metodológicos. Un aspecto a destacar es que la duración de la DM es un factor de riesgo independiente (2) y que, a partir de 15 años de evolución de la enfermedad, el riesgo coronario se iguala con los que tienen antecedentes de cardiopatía isquémica (3,4). Las tablas de Framingham incluyen la diabetes como un factor de riesgo, tanto para la estratificación del riesgo de cardio- patía isquémica como de ictus (5,6). Sin embargo, las tablas de valoración del riesgo de muerte por causa cardiovascular del Proyecto SCORE excluyen la los diabéticos, considerándoles de alto riesgo en cualquier situación ya que el impacto de la diabetes auto-informada fue reevaluado en la base de datos del SCORE y el impacto global de la diabetes en el riesgo parece ser mayor que el estimado en la cohorte de Framingham, con un riesgo relativo de aproximadamente 5 en muje- res y 3 en hombres (7). El Comité Interdisciplinario en Prevención Cardiovascular (CEIPC 2008), en la adaptación española de las guías de prevención europeas, considera que no es necesario calcular el riesgo a pacientes que han padecido una enfermedad cardiovascular, presentan DM2, diabetes tipo 1 con microalbuminuria, o niveles muy altos de uno o más factores de riesgo, que implican, por sí mismos, un RCV elevado y requieren tratamiento y control intensivo (8).
La Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2, publicada en 2008 por el Ministerio de Sanidad insiste que, sobre la base de la evidencia recogida, no puede afirmarse que el riesgo es igual en ambas poblaciones ni trasladar todas las interven- ciones probadas a través de ensayos clínicos en prevención secundaria cardiovascular a la prevención primaria de todos los pacientes diabéticos (9). ENSAYOS CLÍNICOS SOBRE ANTIAGREGACIÓN PARA PREVENCIÓN PRIMARIA EN DIABETES MELLITUS
Diversos estudios han buscado el efecto de la aspirina en prevención primaria cardiovascular y han incluido gran número de pacientes con diabetes (10-16). Dos ensayos clínicos recientes, POPADAD (Prevention of Progression of Arterial Disea- se and Diabetes)(15) y JPAD (Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes)(16) y uno más antiguo, el ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study)(12) incluyeron exclusivamente pacientes diabéticos. El estudio HOT fue pionero en la valoración de la utilización de AAS en prevención primaria. Se observó que el AAS redujo los episodios cardiovasculares un 15% (p=0,03) y los infartos de miocardio totales en un 36% (p=0,002), sin influir en los ictus. En el subgrupo de diabéticos, la reducción del riesgo relativo fue del 23% (RR 0.77, 95% CI 0.44–1.36). No hubo di- ferencias en las hemorragias mortales entre los grupos, aunque si se observó una mayor incidencia de sangrado no fatal en el grupo tratado con AAS (10). El PHS (Physicians Health Study) fue realizado exclusivamente en varones tratados con 325 mg de AAS cada 48 h. En el grupo tratado se redujo el riesgo de infarto (RR = 0,56; IC 95% 0,45 – 0,70), beneficiándose más los mayores de 50 años. Entre los diabéticos se halló una reducción del riesgo relativo del 41% (RR 0.59, 95% CI 0.33–1.06) de infarto de miocar- dio fatal o no fatal (11). Posteriormente, el WHS (Women´s Health Study) en mujeres a las que se administró una dosis menor de AAS (100 mg/48 h) mostró beneficio únicamente en la reducción del riesgo de ictus isquémico, más intenso en el grupo de diabéticas: OR: 0,42 (IC 95%: 0,22- 0,82) (14). En ambos estudios, el riesgo de sangrados graves fue superior con la terapia antiagregante.
Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos Sujetos en estudio Dosis de AAS del seguimiento n=18.790, 47% mujeresHTA de 50-80 años con PAD 100-115 mmHg > 60 años 25, 2% Physicians Health Study Diabetes 2% (441) DM avanzada (83% > 10 1- IAM e ictus fatal+ Dos comp. de 325-mg IAM e ictus no fatal+ ETDRS (1992) (12) años de evolución), AAS (650 mg) en dosis retinopatía, algún FRCV 2- Muerte CI o ictus n=4.495 (42% varones) > 60 años 71% Mortalidad total+ IAM Primary Prevention Project (PPP) (2003) (13) Diabetes 17% (1031) no fatal+ ictus no > 60 años 10,3% Mortalidad CV+ IAM Women's Health Study (WHS) (2005) (14) Diabetes 2,6% (1037) fatal y no fatal+ ictus N=1.276 Diabéticos >40 1- IAM e ictus fatal+ IAM e ictus no fatal+ POPADAD (2008) (15) años con enfermedad arterial periférica 2- Muerte CI o ictus N=2.539 Diabéticos tipo 2 sin EV conocida.
IAM fatal y no fatal+ Edad media 65 años, ictus fatal y no fatal+ enfermedad arterial hipercolesterolemia (53%) o complicación microvascular (57%) En el PPP (Primary Prevention Project) se observó una reducción no significativa en el objetivo combinado (infarto fatal o no) entre los diabéticos tratados con 100 mg /d de aspirina en comparación a los tratados con placebo (RR 0.50, 95% CI 0.17–1.46); pero sí existieron diferencias significativas cuando se analizó el grupo total de sujetos antiagregados (13). El estudio ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study) examinó el efecto de 650 mg/d de aspirina frente a pla- cebo en 3.711 pacientes con diabetes tipo 1 y 2 (18-70 años) que tenían algún grado de retinopatía. Aproximadamente la mitad de los participantes tenía enfermedad cardiovascular previa (entre la que se incluía el diagnóstico de hipertensión). Menos del 10% tenía historia previa de infarto de miocardio o ictus y el 9% tenía claudicación intermitente. El grupo de intervención presentó un descenso del riesgo relativo de infarto de miocardio fatal o no (RR 0.85, 95% CI 0.73–1.00). Sin embargo, hubo mayor incidencia de ictus en el grupo tratado con aspirina, aunque la diferencia fue no significativa (RR 1.18, 99% CI 0.88 –1.58) (12). En el año 2008 se publican dos nuevos ensayos clínicos. El POPADAD (Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes) estudió si el tratamiento con aspirina y/o antioxidantes era más efectivo que placebo en la reducción de even- tos cardiovasculares (CV) en pacientes diabéticos (tipo 1 y 2) con enfermedad arterial periférica asintomática. Apare- Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos cieron 116 de 638 (18.2%) eventos primarios en los pacientes asignados a aspirina frente a 117 de 638 (18.3%) en el grupo placebo (OR 0.98, 95% CI 0.76–1.26). Las tasas de todos los objetivos secundarios y de efectos adversos fueron similares en ambos grupos, sin diferencias tampoco con relación a la utilización de tratamiento antioxidante (15). En el JPAD (Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes) los investigadores analizaron la eficacia de dosis bajas de aspirina (81-100 mg/d) en la prevención primaria de eventos CV en pacientes con DM2 sin enfermedad CV previa. No hubo diferencias en el riesgo de padecer un evento CV entre ambos grupos (HR = 0,80; IC 95%: 0,58 -1,10). Entre las variables secundarias, únicamente se encontró diferencias estadísticamente significativas en la combinación mortalidad coronaria y cerebrovascular (HR = 0,10; IC 95% 0,01-0,79), que fue menor en el grupo tratado con aspirina. Se observó que los diabéticos mayores de 65 años del grupo de intervención, presentaban menor número de eventos CV con respecto a los más jóvenes (HR = 0,68; IC 95%: 0,46-0,99) (16).
Actualmente, hay otros dos grandes ensayos en marcha investigando la utilidad de la prevención primaria con ácido acetilsalicílico en la población diabética, el ACCEPT-D y el ASCEND. El estudio ACCEPT-D (Aspirin and Simvastatin Com- bination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes) investiga si 100 mg diarios de aspirina previenen los eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos sin manifestación clínica de enfermedad cardiovascular y tratados con simvastatina. El estudio pretende reclutar 5.170 hombres y mujeres de edad igual o mayor a 50 años y diagnosticados de diabetes mellitus tipo 1 o 2 ya en tratamiento con estatinas o candidatos a recibirlas (LDL-colesterol >=100 mg/dl, tras 3 meses de medidas no farmacológicas). El objetivo principal combina muerte cardiovascular, infarto fatal y no fatal, ictus no mortal e ingreso hospitalario por causas CV (síndrome coronario agudo, ataque isquémico transitorio, revasculariza- ción no programada, enfermedad vascular periférica) (17).
El ASCEND (Study of Cardiovascular Events in Diabetes), iniciado en 2004, se está desarrollando en Gran Bretaña, y exami- nará también los efectos de 100 mg/d de aspirina frente a placebo en al menos 10.000 varones y mujeres mayores de 40 años con diabetes tipo 1 o 2, sin eventos CV previos en un diseño 2x2 que también valorará los efectos de los suplemen- tos con ácidos grasos omega 3 (18).
Así pues, ninguno de los ensayos clínicos muestra resultados concluyentes. En un intento de extraer información que sintetice los datos de los diversos estudios, se realizaron y publicaron en el año 2009 cuatro metanálisis.
METAANÁLISIS SOBRE ANTIAGREGACIÓN PARA PREVENCIÓN PRIMARIA
Publicación (año 2009) Estudios incluidos Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual (PHS, HOT, TPT, PPP participant data from randomised trials. Antithrombotic Trialists' (ATT) (19)
Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: metaanalysis of randomised controlled trial. De Berardis et al (20)
Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in patients with diabetes: A meta-analysis. Zhang et al (21)
Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events. A systematic review and meta-analysis patients with and without diabetes. Calvin et col (22)
Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos El Metanálisis publicado por The Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration incluía 6 de los principales estudios sobre la utilización de aspirina en prevención primaria en población general (más de 95 000, casi 4000 sujetos con diabetes). Se observó que la aspirina redujo el riesgo de eventos CV entorno a un 12% (RR 0.88, 95% CI 0.82– 0.94). La mayor re- ducción fue en infarto de miocardio fatal o no fatal (RR 0.77, 95% CI 0.67– 0.89), con escaso efecto sobre la mortalidad coronaria total (RR 0.95, 95% CI 0.78 –1.15) o sobre la incidencia de ictus totales (RR 0.95, 95% CI 0.85–1.06). El efecto de la aspirina sobre los eventos CV mayores fue similar en los pacientes con y sin diabetes (RR 0.88, 95% CI 0.67–1.15 y RR 0.87, 95% CI 0.79–0.96, respectivamente). El intervalo de confianza fue más amplio debido al escaso número de diabéticos y de eventos en este subgrupo. Se examinó el riesgo de sangrado, identificándose que el tratamiento con aspirina incrementaba la incidencia de hemorragias gastrointestinales graves y extracraneales (0·10% vs 0·07% por año, p<0·0001) (19).
En el metanálisis efectuado por De Berardis et al, en el que ya se incluyó el POPADAD y el JPAD, no se encontraron dife- rencias estadísticamente significativas en la reducción del riesgo de eventos CV graves (5 estudios, 9584 participantes; RR = 0.90; IC del 95% 0.81-1), mortalidad CV (4 estudios, n=8557; RR = 0.94; IC del 95% 0.72 -1.23), o mortalidad total (4 estudios, n=8557; RR = 0.93; IC del 95% 0,82 -1,05). La aspirina redujo significativamente el riesgo de infarto de miocar- dio en varones (0.57, 0.34 - 0.94) pero no en mujeres (RR = 1.08, 0.71- 1.65; p = 0.056). No se identificó un incremento significativo en el riesgo de sangrado (20).
Zhang et al incluyeron 9 estudios en su metanálisis. No hallaron diferencias estadísticamente significativas ni en el riesgo de aparición de eventos CV (RR 0,92 (IC 95%: 0,83 – 1,02), ni IAM (RR 0,85; IC 95%: 0,65 – 1,11), ni ictus (RR 0,83 (IC 95%: 0,63 – 1,10), ni mortalidad total (RR 0,95; IC 95%: 0,85 – 1,05). El riesgo de sangrado grave en el grupo tratado con aspirina fue superior (RR 2,46; IC 95%: 0,70 – 8,61) (21).
Calvin et al no encontraron diferencias estadísticamente significativas al comparar el beneficio de la aspirina entre pa- cientes con diabetes mellitus o no para mortalidad (1.12, 95% IC 0,92–1,35), IAM (0.86, 95% IC 0,62–1,11). Tampoco para el ictus isquémico, analizando únicamente los datos de l WHS y del JPAD (0,62, 95% IC 0,31–1,24) (22).
Estos metaanálisis poseen importantes limitaciones a la hora de interpretar los resultados de forma concluyente. Los estudios incluidos presentan una gran heterogeneidad, difieren mucho entre ellos en cuanto a la dosis de aspirina, la duración del seguimiento y las características de los participantes, muchos de ellos presentan problemas de potencia estadística, y el número de eventos es escaso para estimar con precisión los efectos del tratamiento antiagregante en el subgrupo de diabéticos.
RECOMENDACIONES SOBRE ANTIAGREGACIÓN PARA PREVENCIÓN PRIMARIA EN DIABETES MELLITUS.
1. Asociación Americana de Diabetes (ADA 2010)(23) Se deberá considerar el tratamiento con aspirina (75 - 162 mg/día) como estrategia preventiva primaria en aquellos pa- cientes con diabetes Tipo 1 o Tipo 2 con alto riesgo CV (riesgo a los 10 años > 10%). Este grupo incluye a la mayoría de los varones > 50 años o mujeres > 60 años que presentan al menos un factor de riesgo principal adicional (antecedentes familiares de enfermedad CV, hipertensión, tabaquismo, dislipemia, o albuminuria) (C).
Respecto a recomendaciones de anteriores, han cambiado aspectos importantes. La edad ya no es un requisito sufi- ciente para antiagregar a los diabéticos en prevención primaria, sino que es necesario tener otros factores de riesgo CV. Además, antes se consideraba para >40 años, tanto varones como mujeres. Se cuantifica el riesgo CV, previamente únicamente se enumeraban los factores de riesgo CV. La recomendación actual es una recomendación C, mientras que en el año 2007 comenzó siendo A, reconociendo explícitamente que la eficacia de la aspirina en la prevención primaria en sujetos de bajo riesgo, como los varones < 50 años o las mujeres < 60 años sin otros factores de riesgo principales, no se ha demostrado suficientemente. Se requiere el juicio clínico para los pacientes incluidos en estos grupos de edad con otros factores de riesgo (C).
Las recomendaciones incluyen también, la antiagregación en prevención secundaria y la doble antiagregación: • Se deberá emplear terapia con aspirina (75 - 162 mg/día) como estrategia preventiva secundaria en aquellos pacientes con diabetes y antecedentes de enfermedad CV (A).
• Se deberá emplear clopidogrel (75 mg/día) en aquellos pacientes con enfermedad CV y alergia a la aspirina documentada (B).
• El tratamiento combinado de AAS (75 – 162 mg/día) y clopidogrel (75 mg/día) es razonable hasta un año des- pués de un síndrome coronario agudo (B).
Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos 2. A Position Statement of the American Diabetes Association, a Scientific Statement of the American Heart Association, and an Expert ConsensusDocument of the American College of Cardiology Foundation. Documento conjunto de la ADA-AHA-ACCF 2010. (24) Este grupo asume parte de los posicionamientos de la ADA y recomienda dosis bajas de aspirina (75 mg/d-162 mg/d) para adultos con DM2 en prevención primaria pero con elevado riesgo CV basado en la edad (varones >50 años y mujeres > 60 años) y la presencia de, al menos, uno de los siguientes factores de riesgo CV: tabaquismo, dislipemia, hipertensión, historia familiar de enfermedad CV precoz o albuminuria (B,C). No recomiendan aspirina en diabéticos de alto riesgo pero con riesgo de sangrado ni en diabéticos de bajo riesgo. Para la valoración del riesgo CV recomiendan utilizar escalas espe- cialmente diseñadas para población diabética (UKPDS Risk Engine: http://www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/index.php. ARIC CHD Risk Calculator: http://www.aricnews.net/riskcalc/html/RC1.html. American Diabetes Association Risk Assessment Tool, Diabetes PHD: http://www.diabetes.org/phd) 3. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE 2008)(25) Recomiendan antiagregar con 75 mg/día de AAS a los pacientes diabéticos con 50 o más años y que mantengan su presión arterial por debajo de 145/90 mmHg y en menores de 50 años con factores de riesgo CV (síndrome metabólico, historia de enfermedad CV precoz, tabaquismo, hipertensión arterial, microalbuminuria).
4. Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes Mellitus 2 del Ministerios de Sanidad 2008 (26). Este documento insiste en que en prevención primaria, el beneficio del AAS depende del riesgo CV basal y recomienda considerar un tratamiento con AAS y estatinas en pacientes diabéticos de más de 15 años de evolución, especialmente si son mujeres, debido a su alto riesgo CV (C).
5 Posicionamiento REDGedaps 2010 (27) Este grupo español de expertos en diabetes acaba de publicar su posicionamiento tras una revisión de los principales en- sayos clínicos y metanálisis publicados recientemente, y concluyen que en el momento actual no hay ninguna evidencia que justifique la prescripción de aspirina en el paciente con diabetes sin enfermedad CV conocida. Las intervenciones que deben ser priorizadas en pacientes con diabetes son sobre control de la presión arterial, de los niveles de colesterol, control glucémico y hábito tabáquico.
6. Guía Europea de Prevención Cardiovascular en la Práctica Clínica. Adaptación Española del CEIPC 2008 (8) Este comité de expertos en prevención CV defiende que la aspirina (de por vida con dosis bajas 75-150 mg diarios) está indicada en todos los pacientes con enfermedad CV establecida (incluidos los diabéticos), a menos que haya contrain- dicación formal: se recomienda tratamiento. Respecto a la prevención primaria, recomiendan emplear aspirina en los individuos asintomáticos, cuando el riesgo de enfermedad CV a 10 años está muy aumentado (SCORE 10%) y la PA esté bien controlada.
7. Aspirin for the Prevention of Cardiovascular Disease: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement 2009 Estas recomendaciones americanas insisten en antiagregar a varones de 45 a 79 años cuando el potencial beneficio en la prevención de infarto de miocardio (basado en la utilización de las tablas de Framingham para cardiopatía isquémica) supere el riesgo de sangrado gastrointestinal (A) y a mujeres de 55 a 79 años cuando el potencial beneficio en la reduc- ción de ictus isquémico (basado en la utilización de las tablas de Framingham para ictus) supere el riesgo de hemorragia gastrointestinal (A). No encuentran evidencia suficiente para valorar el riesgo-beneficio de antiagregar a varones o muje- res de más de 80 años y no recomiendan iniciar antiagregación en prevención primaria en mujeres menores de 55 años o en varones menores de 45 años. (D).
1. Actualmente no existe evidencia clínica suficiente para aconsejar la utilización de antiagregación en todos los pacientes diabéticos. El nivel de riesgo CV de cada diabético determinará la utilidad de antiagregar.
Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos 2. Dicho nivel de riesgo CV estará condicionado por la presencia y el adecuado control de otros factores de riesgo como la hipertensión arterial, el tabaquismo, la obesidad o la dislipemia.
3. Por otra parte, parece que existen diferencias en la respuesta a la antiagregación en varones y en mujeres.
4. Estos aspectos, y la posible concomitancia de otros tratamientos farmacológicos (estatinas, bloqueo del sistema renina angiotensina), que no se han considerado en los estudios realizados y tampoco en los metanálisis, pueden ser la causa de la ausencia de datos que apoyen la utilización sistemática de aspirina en los pacientes diabéticos Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos 1. Haffner SM, )Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2. Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, Colditz G, Liu S, Solomon CG, et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med. 2001;345(11):790-7.
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Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos ENFERMEDAD CORONARIA EN DIABÉTICOS
La diabetes mellitus (DM) es considerada actualmente como una pandemia. Además, como consecuencia del sedenta- rismo y de la obesidad se estima que la prevalencia de la DM se irá incrementando de manera marcada en los próximos años [1]. Diversos estudios han puesto de manifiesto que las DM incrementa el riesgo de desarrollar un evento cardio- vascular entre 4 a 6 veces con respecto a los sujetos sin DM [2]. Las enfermedades cardiovasculares son responsables del 75% de todas las hospitalizaciones y del 80% del total de muertes en los pacientes diabéticos [3,4]. En la mujer diabética la protección frente a la enfermedad cardiovascular desaparece y presenta el mismo, o incluso mayor riesgo que el hombre [4]. Aquellos pacientes que desarrollan una cardiopatía isquémica en cualquiera de sus manifestaciones clínicas y que además son diabéticos, tienen un riesgo incrementado de presentar complicaciones, incluyendo la muerte. En los úl- timos años ha habido un intenso debate acerca de si el ser diabético era un equivalente coronario como tal o si bien, aunque presentaba un riesgo cardiovascular incrementado, la mortalidad coronaria era menor que la de un paciente no diabético con infarto de miocardio previo. El debate comenzó con el estudio de Haffner y colaboradores [5] que observaron en un registro realizado en Finlandia al comparar a casi 1.400 pacientes con infarto de miocardio frente a algo más de 1.000 sujetos con DM, que el riesgo de muerte coronaria era similar en ambas poblaciones. Sin embargo, posteriormente Evans y colaboradores [6] encontraron en más de 10.000 pacientes (7.414 con infarto frente a 3.477 con DM tipo 2) en Escocia que los diabéticos tipo 2 presentaron un menor riesgo cardiovascular que los pacientes con enfermedad coronaria establecida (riesgo relativo de pacientes infartados frente a diabéticos 1,35; IC95% 1,25-2,44). En un meta-análisis en el que se incluyeron 13 estudios con más de 45.000 pacientes se reportó que los pacientes con DM pero sin historia de infarto de miocardio tenían un 43% menos de riesgo de desarrollar eventos coronarios que aquellos sujetos con cardiopatía isquémica sin DM (odds ratio 0,56, IC95% 0,53-0.60) [7]. Parece que estas diferencias encontradas en los distintos estudios se deben sobre todo a diferencias en las características basales de los pacientes así como en el tiempo de evolución de la DM. También hay diferencias en el sexo, de forma que las mujeres diabéticas con más de 10 años de evolución de la DM parecen tener un riesgo cardiovascular incluso superior al de las mujeres no diabéticas con cardiopatía isquémica [8]. En cualquier caso, tener DM equivale a envejecer de manera considerable, ya que los pacientes diabéticos tienen un riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular unos 15 años antes que los no diabéticos [9].
Ante estas perspectivas, lo más razonable es tratar de evitar o al menos retrasar la aparición de cardiopatía isquémica en el paciente diabético, principalmente mediante un abordaje multidisciplinar, con un control adecuado de todos los factores de riesgo cardiovascular [10-13]. Ahora bien, ¿qué sucede cuado el paciente diabético tiene o ha tenido un evento isquémico? Los pacientes diabéticos en comparación con los que no tienen DM tienen una angina más severa, más infarto de mio- cardio así como más disfunción ventricular izquierda. Esto se debe a múltiples motivos. De una parte, en los pacientes diabéticos existe una alteración de la función endotelial con una reducción de la reserva del flujo coronario. Por otra parte, existe una mayor actividad de las plaquetas, con una mayor secreción del tromboxano A2. Asimismo también están incrementados los niveles de fibrinógeno y el factor VII, y disminuidos tanto la antitrombina III como la actividad fibrinolítica del plasma [14,15]. Pero no sólo es que la DM por todos estos mecanismos se asocie a un mayor riesgo cardiovascular, es que además la concomitancia de la DM con otros factores de riesgo es muy frecuente, lo que empeora todavía más la situación. Así, la hipertensión arterial es dos veces más frecuente en los pacientes diabéticos y el riesgo de desarrollar diabetes en los sujetos hipertensos es 2,5 veces superior en comparación con los normotensos [16]. Parece que la hiperinsulinemia produce una activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona que va a provocar un incremento en la expresión de los receptores AT1 de la angiotensina II, facilitando la aparición de hipertensión arterial. Asimismo, la hiperinsuli- nemia produce una retención de sodio y agua a nivel renal, alteraciones del intercambio iónico transmembrana, una activación del sistema nervioso simpático y una proliferación del músculo liso de la pared arterial, produciendo un mayor daño vascular, y de esta forma, facilitar la aparición de hipertensión arterial [17]. Es importante destacar que en los diabéticos es más difícil alcanzar los objetivos de control de presión arterial, no sólo porque los umbrales de control son más estrictos, sino porque frecuentemente es necesario el empleo de varios fármacos antihipertensivos [10-13].
Las alteraciones del metabolismo lipídico son frecuentes en el paciente diabético[18-20] y han sido descritas en el apartado de DISLIPEMIA. Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos Por otra parte, el hábito tabáquico incrementa el riesgo cardiovascular en los sujetos diabéticos de forma más importan- te que en los que no lo son, entre 4 y 6 veces aproximadamente, relación que es más intensa conforme se aumenta la frecuencia y el consumo de cigarrillos. En consecuencia, es fundamental el cese inmediato del hábito tabáquico en esta población [21].
Todos estos mecanismos explican, al menos en parte, por qué en el paciente diabético la enfermedad coronaria tiene un peor pronóstico, con una enfermedad coronaria angiográficamente más extensa, con una mayor afectación de los pe- queños vasos y a múltiples niveles, así como con una mayor frecuencia de enfermedad de tronco, junto con una menor formación de vasos colaterales, una fracción de eyección más baja y una mayor tendencia a la formación de trombos DIABETES Y SÍNDROME CORONARIO AGUDO
La DM aumenta la frecuencia de todo el espectro de la enfermedad coronaria, incluyendo el síndrome coronario agudo [14]. De hecho, se estima que aproximadamente algo más del 20% de los pacientes con síndrome coronario agudo tie- nen antecedentes de DM [22]. Además, existe una proporción significativa de pacientes, que en el Euro Heart Survey on Diabetes and the Heart alcanza el 22%, de sujetos con DM no conocida y que son diagnosticados tras la realización del test de sobrecarga oral de glucosa [23]. Por lo tanto, si se suman estas 2 cifras, alrededor del 45% de los sujetos con síndrome coronario agudo tienen DM. En cuanto al pronóstico, los pacientes diabéticos con un infarto de miocardio tienen una mayor mortalidad en comparación con los que no tienen DM, de tal forma que si se compara la mortalidad intrahospita- laria de los pacientes con DM frente a los no diabéticos, en el registro GRACE ésta fue del 11,7% frente al 6,4% en el caso del síndrome coronario agudo con elevación del ST, del 6,3% frente al 5,1% en el síndrome coronario agudo sin elevación del ST y del 3,9% frente al 2,9% en la angina inestable [22]. Es importante destacar que no sólo existe un aumento de la mortalidad tras un infarto agudo de miocardio en los pacientes con un diagnóstico establecido de DM, sino también en aquellos con un nuevo diagnóstico de DM. Así, en el estudio VALIANT, que incluyó a pacientes con infarto agudo de mio- cardio complicado con insuficiencia cardiaca o disfunción ventricular izquierda, los pacientes con un nuevo diagnóstico de diabetes tipo 2 tuvieron las mismas tasas de reinfarto, ictus y mortalidad al año de seguimiento que los sujetos con un diagnóstico establecido de DM [24].
Esta mayor mortalidad y esta mayor tasa de complicaciones asociadas a la DM se deben, como se comentó anteriormen- te, a que los pacientes con DM tienen una enfermedad coronaria más difusa y extensa, una menor reserva vasodilatadora, un descenso de la actividad fibrinolítica y un aumento de la agregabilidad plaquetaria, junto con disfunción autonómica. Pero es que además, en estos sujetos el diagnóstico del síndrome coronario agudo es mucho más difícil de realizar, ya que en una proporción significativa de los mismos cursa bien de manera asintomática o con síntomas poco específicos como disnea, fatigabilidad, mareo, o síncope, entre otros [14].
Otro de los aspectos que influyen en este peor pronóstico es que, a pesar de que la cardiopatía isquémica en los diabé- ticos es más grave y extensa, los diabéticos habitualmente reciben menos tratamientos que han demostrado un bene- ficio clínico incuestionable, como heparinas, tratamiento fibrinolítico o intervencionismo coronario [14,25,26]. Si bien, las evidencias científicas indican que el beneficio clínico de las terapias que han demostrado ser beneficiosas en el tra- tamiento del síndrome coronario agudo, incluyendo la revascularización precoz, son al menos tan eficaces si no más en la población diabética que en la no diabética [14]. Así por ejemplo, en un meta-análisis en el que se analizaron a 43.343 pacientes con infarto de miocardio, de los que aproximadamente el 10% eran diabéticos, el número de vidas salvadas por el tratamiento fibrinolítico fue de 37 por 1.000 pacientes tratados en los diabéticos frente a 15 en los no diabéticos [27]. Por otra parte, existen multitud de datos que hablan a favor de la revascularización precoz en el paciente diabético con síndrome coronario agudo. Así, se ha demostrado que la revascularización en los 14 días tras el infarto de miocardio cau- só una reducción del 53% en la mortalidad anual en pacientes sin DM frente al 64% en aquellos con DM (riesgo relativo 0,36; IC95% 0,22–0,61) [28,29]. En el estudio FRISC-II, el tratamiento invasivo precoz en pacientes diabéticos con síndrome coronario agudo sin elevación del ST o angina inestable demostró una reducción significativa de la variable combinada muerte o reinfarto de miocardio del 39% (odds ratio 0,61; IC95% 0,36–0,54) [29]. El número necesario de pacientes a tratar para salvar una vida o un infarto de miocardio fue de 11 para los diabéticos y de 32 para los no diabéticos.
Por lo tanto, es imprescindible una tratmiento intenso y una adecuada estratificación del riesgo en el paciente con DM y síndrome coronario agudo, valorando la relación beneficio/riesgo de cada terapia en estos sujetos.
MANEJO DE LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA EN EL PACIENTE DIABÉTICO
En primer lugar, es imprescindible descartar específicamente la presencia de cardiopatía isquémica en aquellos pacientes diabéticos con síntomas típicos o atípicos, así como en aquellos que tienen un electrocardiograma anormal en reposo. En los que están asintomáticos, es fundamental evaluar el riesgo cardiovascular y tratar los factores de riesgo cardiovascular Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos asociados [15,30]. Por otra parte, en todo paciente con cardiopatía isquémica es importante investigar la presencia de Si en el paciente con DM es fundamental el control global de los factores de riesgo, lo es mucho más en el diabético con cardiopatía isquémica. En la tabla 1 se resumen los principales objetivos de control de los distintos factores de riesgo, según las guías Europeas de Prevención para la Enfermedad Cardiovascular [14,31] y en la tabla 2 las recomendaciones generales sobre el tratamiento del paciente diabético con cardiopatía isquémica [14]. Dado que en otra parte de esta mo- nografía se tratan específicamente las medidas sobre el estilo de vida, y el manejo de la hipertensión arterial, glucemia, dislipemia y antiagregantes en el paciente diabético en mayor profundidad, a continuación nos centraremos en aquellos aspectos diferenciales en el diabético con cardiopatía isquémica.
En cuanto al control de la glucosa, es conocido que una glucemia elevada en el momento del síndrome coronario agudo, además de ser relativamente frecuente, se asocia con un peor pronóstico y con complicaciones hospitalarias tanto en el paciente diabético como en el no diabético [15,32]. La AHA ha realizado una serie de recomendaciones específicas acerca del manejo de la hiperglucemia en el síndrome coronario agudo [32], que incluyen: • Los niveles de glucosa deberían formar parte de la evaluación analítica inicial en cualquier paciente con sospecha o con diagnóstico de certeza de síndrome coronario aguado (nivel de evidencia A).
• En pacientes ingresados en una unidad de cuidados intensivos por síndrome coronario agudo, los niveles de glu- cosa deberían ser monitorizados estrechamente (nivel de evidencia B). Asimismo, es razonable el control inten- sivo de la glucosa en pacientes con una hiperglucemia significativa (glucosa plasmática >180 mg/dl), indepen- dientemente de los antecedentes de DM (nivel de evidencia B). Hasta que haya más datos disponibles, el objetivo de glucemia a alcanzar debería ser una glucosa plasmática de 90-140 mg/dl, tratando de evitar la presencia de hipoglucemia (nivel de evidencia C).
• La insulina, administrada en infusión intravenosa, es la forma más efectiva de controlar la glucosa en los pacientes hospitalizados en la unidad de cuidados intensivos (nivel de evidencia B). De hecho, en el estudio DIGAMI (Diabe- tes mellitus, Insulin Glucose Infusión in Acute Myocardial Infarction Study) el tratamiento intensivo (con perfusión intravenosa de insulina en las primeras 24 horas tras el infarto seguido de 4 dosis de insulina al día durante tres meses) comparado con el tratamiento convencional de la hiperglucemia en el postinfarto agudo, ha demostrado reducir la mortalidad tanto precoz como a los 5 años [33].
• En aquellos pacientes que no ingresen en una unidad de cuidados intensivos, se debería mantener unos niveles de glucosa <180 mg/dl, con regímenes de insulina subcutánea (nivel de evidencia C).
• En aquellos pacientes con hiperglucemia sin historia previa de DM se debería hacer una evaluación más profunda para descartar la presencia de DM (nivel de evidencia B).
Aunque las guías europeas de hipertensión arterial señalan que los beta bloqueantes, especialmente en combinación con un diurético tiazídico, no deberían ser empleados en pacientes con síndrome metabólico o con un riesgo incremen- tado de padecer diabetes [34], las evidencias indican que en pacientes diabéticos con cardiopatía isquémica los beta bloqueantes son especialmente beneficiosos [14]. De hecho, si en la población general el empleo de beta bloqueantes tras un infarto de miocardio reduce la mortalidad total en un 23% [35], esta reducción es particularmente importante en la población diabética [36-38], por lo que, en ausencia de contraindicaciones, en todos los pacientes con cardiopatía is- quémica y DM los beta bloqueantes deberían emplearse [14]. En cuanto al tipo de beta bloqueantes, los beta-1 selectivos deberían ser preferidos en el caso de pacientes en tratamiento con insulina, y los antagonistas alfa-1-beta adrenérgicos como carvedilol podrían ofrecer beneficios adicionales en pacientes con enfermedad arterial periférica o resistencia a la insulina aumentada [14,39]. A pesar los beneficios que tienen los beta bloqueantes en esta población, estudios realiza- dos en nuestro país indican que el empleo de los beta bloqueantes se encuentran infrautilizados, lo que sin duda puede conllevar importantes implicaciones pronósticas [26]. Tanto la revascularización percutánea como la quirúrgica han demostrado ser beneficiosas en la población diabética [40]. En cuanto al intervencionismo percutáneo, el paciente diabético presenta una mayor incidencia de complicaciones. Esto se debe, entre otros motivos, a que la enfermedad coronaria progresa más rápido en los diabéticos y los vasos son más pequeños. Además, conviene destacar que en esta población es más frecuente la re-estenosis tras el implante de un stent [41]. Sin embargo, hay ciertas estrategias que han permitido mejorar esta situación. Por ejemplo, se ha observado que el empleo de los stents liberadores de fármacos frente a los convencionales parece asociarse a menos tasas de re- estenosis. Así, en 2 ensayos clínicos aleatorizados (DIABETES, SCORPIUS), la necesidad de nueva revascularización fue de 2 a 4 veces más baja en los sujetos diabéticos tratados con los stents farmacoactivos frente a clásicos de metal [42,43]. En un meta-análisis de 12 estudios en el que se incluyeron a 1.879 sujetos con DM, se observó una reducción del 65% a favor de los stents farmacoactivos frente a los convencionales en la necesidad de revascularización [44]. Otras acciones como el empleo de los antagonistas de las glicoproteínas IIb/IIIa, el uso de dosis de carga con altas dosis de clopidogrel, el empleo prolongado de la tienopiridinas o el uso de estatinas han ayudado a mejorar el pronóstico de los pacientes Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos con DM [40]. No obstante, a pesar de todas estas medidas, el riesgo de muerte, reinfarto de miocardio y necesidad de revascularización es casi el doble en la población diabética que en la no diabética [40].
Al igual que ocurre con el intervencionismo coronario percutáneo, también el pronóstico es peor en los diabéticos tras la revascularización quirúrgica [40]. Así, en un estudio que analizó de manera retrospectiva a 146.786 pacientes tras una revascularización quirúrgica, se objetivó que aquellos pacientes diabéticos frente a los no diabéticos, presentaron un ma- yor riesgo de muerte (3,7% frente a 2,7%; odds ratio ajustada 1,23, IC95% 1,15–1,32), de morbilidad (13,9% frente a 9,1%; odds ratio ajustada 1,38, IC95% 1,33–1,44) y de infecciones (7,9% frente a 5,2%, odds ratio ajustada 1,36, IC95% 1,30–1,43) [45]. En otro estudio realizado en 36.641 pacientes consecutivos, de los que el 31% eran diabéticos, la incidencia anual de muerte fue de 3,1 muertes por 100 personas-año en los no diabéticos frente al 4,4 muertes por 100 personas-año en la población diabética, cifra que ascendió a 9,4 muertes por 100 personas-año en los diabéticos que además presentaron insuficiencia renal o enfermedad vascular periférica [46]. Ahora bien, ¿qué opción terapéutica es mejor en el paciente diabético? [47]. En el estudio BARI-2D [48] se analizó si la revascularización percutánea o quirúrgica (a elección del médico) junto con la terapia farmacológica óptima era mejor que el tratamiento médico óptimo en pacientes con enfermedad coronaria estable y DM tipo 2. Se incluyeron un total de 2.368 pacientes con DM tipo 2 y enfermedad coronaria estable, documentada como una angina en clase I-II en el 82% de los pacientes, un test de isquemia positiva y una anatomía coronaria susceptible de revascularización. Se excluyeron a aquellos pacientes con necesidad de revascularización inmediata, enfermedad de tronco común, disnea o clase funcio- nal III-IV o revascularización en el año previo. La variable primaria, mortalidad por cualquier causa, fue similar en ambos grupos tras 5 años de seguimiento (hazard ratio 0,5, IC95% -2,0 a 3,1; p=0,97). Tampoco se encontraron diferencias signi- ficativas ni en la incidencia de infarto de miocardio ni en la de enfermedad cerebrovascular. No obstante, hasta un 42% de los pacientes del brazo de tratamiento farmacológico precisaron revascularización a lo largo del seguimiento. Asimismo, en aquellos pacientes con una enfermedad coronaria más compleja tuvieron un mayor beneficio de la revascularización En cuanto a cuál es el mejor procedimiento de revascularización en el paciente diabético, en un análisis post hoc del es- tudio BARI realizado en diabéticos con enfermedad multivaso se demostró un pronóstico menos favorable en aquellos sujetos tratados mediante revascularización percutánea frente a la quirúrgica [50]. Así, mientras que la supervivencia tras 7 años de seguimiento fue globalmente 84,4% en aquellos tratados mediante revascularización quirúrgica frente a 80,9% en los revascularizados percutáneamente (P = 0,043), estos porcentajes bajaron en los diabéticos a 76,4 y 55,7%, respec- tivamente (P = 0,001). Es importante destacar que en el estudio BARI la diferencia en la supervivencia se limitó a aquellos diabéticos que recibieron al menos un injerto de mamaria interna [51]. Más recientemente, en otro estudio se analizó las diferencias entre el intervencionismo coronario percutáneo y la revascularización quirúrgica en pacientes con DM tipo 1 y 2 y enfermedad coronaria multivaso, definida ésta como una estenosis mayor del 50% en 2 o más vasos [52]. En total se revascularizaron quirúrgicamente a 235 pacientes y percutáneamente a 237 pacientes. Tras 5,4 años de seguimiento, no se encontraron diferencias en la mortalidad entre ambos grupos de tratamiento. Aunque los datos procedentes de los nuevos estudios están matizando las diferentes opciones de tratamiento de revascularización en el paciente diabético con cardiopatía isquémica, en la tabla 3 se resumen las recomendaciones actuales sobre este punto [14].
• La DM no sólo incrementa de manera marcada el riesgo de desarrollar cardiopatía isquémica, sino que cuando existe ésta tiene un peor pronóstico, con una mayor incidencia de complicaciones.
• Aunque las evidencias demuestran los beneficios que tienen los distintos tratamientos en el pronóstico de esta población, la realidad nos dice desafortunadamente que estos pacientes se encuentran infratratados, lo que se traduce en un peor control de los distintos factores de riesgo.
• En consecuencia, parece claro que es necesario mejorar la aproximación diagnóstica y terapéutica en los pacien- tes con DM y cardiopatía isquémica, a través de un enfoque global y multidisciplinar, tratando todos los aspectos de estos pacientes de un riesgo cardiovascular tan alto.
Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos Tabla 1: Objetivos de control en pacientes con diabetes y cardiopatía isquémica (adaptado de 14 y 31).
Presión arterial (mmHg) (<125/75 si insuficiencia renal, proteinuria >1 gramo/24 horas) Control glucémico Glucosa plasmática en ayunas (mg/dl) Glucosa postprandial (mg/dl) <135 en diabéticos tipo 2 (135-160 en tipo 1) Colesterol total (mg/dl) Colesterol LDL (mg/dl) Colesterol HDL (hombre/mujer) (mg/dl) Triglicéridos (mg/dl) Cese hábito tabáquico Actividad física regular (minutos/día) Índice de masa corporal (Kg/m2) Hábitos dietéticos Ingesta de sal (gramos/día) Ingesta de grasas (% energético de la dieta) Ácidos grasos trans Ácidos grasas poliinsaturados n-6 2 gramos/día de ácido linolénico y 200 mg/día de ácidos grasos Ácidos grasas poliinsaturados n-3 de cadena muy larga Tabla 2: Recomendaciones generales sobre el tratamiento del paciente diabético con cardiopatía isquémica (adap-
tado de 14).
Nivel de evidencia
La estratificación precoz del riesgo debería formar parte de la evaluación en el paciente diabético tras un síndrome coronario agudo Los diabéticos con un infarto de miocardio deberían ser considerados para el tratamiento fibrinolítico con las mismas recomendaciones que en los no diabéticos Cuando sea posible, a los diabéticos con síndrome coronario agudo se les debería ofrecer la posibilidad de una coronariografía precoz y revascularización en su caso Los beta bloqueantes reducen la morbilidad y la mortalidad en pacientes con diabetes y síndrome Las recomendaciones sobre las indicaciones y la dosificación de la aspirina deberían ser las mismas independientemente de la presencia de diabetes En los pacientes diabéticos se debe considerar la adición de clopidogrel a la aspirina tras un síndrome coronario agudo La adición de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina al tratamiento habitual reduce el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes y enfermedad Los pacientes diabéticos con un infarto de miocardio agudo se benefician de un control estricto de Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos Tabla 3: Recomendaciones sobre la revascularización en pacientes con diabetes y cardiopatía isquémica (adaptado
de 14).
Nivel de evidencia
Las decisiones de tratamiento acerca de la revascularización en pacientes con diabetes deberían favorecer la revascularización quirúrgica sobre la percutánea Los inhibidores de las glicoproteínas IIb/IIIa están indicados en el intervencionismo percutáneo electivo en el paciente diabético Cuando se va a realizar un intervencionismo coronario percutáneo en el paciente diabético se de- berían emplear los stents farmacoactivos La angioplastia primaria es el método de reperfusión de elección en el paciente diabético con un infarto agudo de miocardio Sociedad Española de Hipertension - Liga Española para la Lucha Contra la Hipertensión Arterial Guías de Actuación sobre Riesgo Cardiovascular en Enfermos Diabéticos 1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes. Estimates for the year 2000 and projec- tions for 2030. Diabetes Care 2004;27:1047-53.
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