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Perturbateurs endocriniens environnementaux et cancers hormonodépendants. de nouveaux facteurs de risque ?

Perturbateurs endocriniens environnementaux et
cancers hormonodépendants. De nouveaux facteurs
de risque ?夽
Environmental endocrine disruptors and hormone dependent cancers.
New risk factors? P. Fénichel
a Service d'endocrinologie-reproduction-diabétologie-lipidologie, CHU de Nice, hôpital de l'Archet, 151, route Saint-Antoine-de-Ginestière, BP 3079, 06202 Nice cedex 3, France b Inserm U895, équipe 5, C3M, université de Nice-Sophia-Antipolis, Nice, France Disponible sur Internet le 2 juillet 2011 MOTS CLÉS
La responsabilité des perturbateurs endocriniens environnementaux (PEE) comme facteurs de risque dans la physiopathologie des cancers hormonodépendants s'appuie à la fois sur : (1) l'exposition in utero au distilbène, un modèle expérimental humain involontaire ayant entraîné chez la jeune fille, un cancer rare, le cancer du vagin, et chez la femme de hormonodépendant ; plus de 40 ans, un risque majoré de cancer du sein, le plus fréquent des cancers féminins ; Xénoestrogène ; (2) de nombreuses études épidémiologiques cas/contrôles qui, bien que d'interprétation dif- Exposition fœtale ; ficile et soumises à de nombreux biais, mettent en évidence une relation avec les taux de PEE dans le sang, le tissu graisseux ou la tumeur (cancer du sein et biphényls polychlorés [PCB], hydrocarbures polyaromatiques (PAH), dioxine ou organochlorés ; cancer de la pros- tate et chlordecone ; cancer du testicule et PCB, hexachlorobenzène [HCB] ou chlordane) ; (3) des modèles expérimentaux, permettant ainsi chez les rongeurs après exposition fœtale ou périnatale au diéthylstilbestrol (DES), au bisphénol A, ou à l'atrazine de reproduire chez l'animal adulte des lésions précancéreuses mammaires ou prostatiques ; (4) la possibilité d'interférer in vitro sur la croissance de lignées de cellules malignes humaines avec le bis- phénol A neutralisant l'efficacité de la chimiothérapie (sein) ou stimulant la prolifération cellulaire (prostate, testicule). Bien que de nombreuses interrogations persistent, ces différents 夽 Article issu d'un colloque sur les perturbateurs endocriniens, organisé par le réseau environnement santé le 14 septembre 2010.
∗ Auteur correspondant.
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2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 17/02/2016 par Centre Hospitalier de Troyes / IFSI Troyes (446709) éléments orientent vers une nouvelle évaluation de la responsabilité carcinogénique des PEE, prenant en compte les faibles doses, dans des fenêtres d'exposition critiques surtout fœtale, la synergie entre les molécules et l'induction de modifications épigénétiques stables ne touchant pas la structure du génome mais étant susceptibles de participer à la transformation maligne et/ou à la promotion tumorale.
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The involvement of environmental endocrine disruptors (EED) in hormone Endocrine disruptors; dependent carcinogenesis is supported by: (1) in utero exposure to distilbene, a human expe- Hormone dependent rimental model which led to vaginal adenocarcinoma in the young daughter and an increased risk of breast cancer after 40 years; (2) epidemiological case/control studies showing although many confounders and methodological biais, a correlation between blood, adipose tissue or tumoral EED levels and hormone dependent cancers (breast cancer and PCB, PAH and dioxine levels; prostate cancer and chlordecone levels; testicular germ cell cancer and of PCB, HCB or chlordane blood levels of the mothers); (3) experimental models able to induce in rodents after fetal or perinatal exposure to diéthylstilbestrol (DES), bisphenol A or atrazine, adult breast or prostate cancers; (4) in vitro malignant cell studies showing how EEDs like bisphenol A are able to interfere with prostate, breast or testicular germ cell proliferation, apoptosis and survey. All these reports suggest a reassessment of EED chemotoxicity during carcinogenesis which needs to include low doses of EEDs with additive or synergistic mixture during critical windows of exposure such as fetal or perinatal periods leading to stable epigenetic modifications which do not change the genetic code but may participate to the malignant transformation and/or promotion.
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différents mécanismes d'action, et au bout du compte pour permettre la détermination réglementaire des seuils maxi- Les données épidémiologiques humaines montrant une aug- mums acceptables d'exposition quotidienne.
mentation de certains cancers, en particulier le cancer du sein et de la prostate, l'impossibilité d'expliquer par des facteurs génétiques la majorité de ces cancers, le carac- Le cancer du sein
tère bien établi de leur hormonodépendance et l'expérience du distilbène (un modèle expérimental humain involontaire Une véritable pandémie
d'exposition in utero aux xénoestrogènes, ayant entraîné chez la jeune fille un cancer rare l'adénocarcinome vagi- Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers fémi- nal à cellules claires et chez la femme de plus de 40 ans nins : un million de nouveaux cas par an dans le monde dont un risque majoré de cancer du sein) ont suggéré depuis 40 000 en France soit 32 % des cancers féminins Il est res- deux décennies de nouveaux facteurs de risque représentés ponsable de 2 % des décès féminins soit la première cause par les perturbateurs endocriniens environnementaux (PEE).
de mortalité féminine par cancer. Son incidence déjà impor- Leur présence ubiquitaire dans l'environnement comme tante est en augmentation régulière avec un doublement en l'eau, l'air, l'alimentation et dans les milieux biologiques, 20 ans : 2 à 5 % par an selon les régions du monde (avec une y compris le sang, le liquide amniotique, le lait maternel grande disparité avec effectivement des zones à forte inci- et le tissu adipeux où ils s'accumulent lorsqu'ils sont lipo- dence comme l'Amérique du Nord, l'Europe, l'Australie et philes, leurs effets souvent xénoestrogèniques leur des zones de faible incidence comme l'Asie ou l'Afrique aptitude à induire in vitro et chez l'animal d'expérience, un suggérant déjà des facteurs d'environnement nutritionnels effet cocarcinogène, invitent à analyser attentivement leur ou autres. Cette hypothèse est renforcée par le fait que participation éventuelle à l'étiopathogénie de ces cancers moins de 10 % des cancers du sein sont familiaux et liés à (sein, prostate, testicule). Nous étudieront particulière- des mutations germinales transmissibles et par la constata- ment ces trois cancers car ils partagent entre eux une tion de variations d'incidence chez les migrantes comme les incidence croissante, une estrogénodépendance classique femmes d'origine asiatique s'installant aux État-Unis avec, ou plus récemment reconnue, des données expérimentales dès la seconde génération, une augmentation de l'incidence d'exposition in vivo chez les rongeurs ou in vitro sur des lignées cancéreuses humaines, soutenant l'implication des PEE. Si ces différents éléments ont permis de passer d'une Un cancer estrogénodépendant
simple hypothèse il y a une dizaine d'années, recomman- dant le principe de précaution à une suspicion plus objective Le sein est une glande estrogénodépendante dont le déve- aujourd'hui, il reste beaucoup à faire pour évaluer exacte- loppement démarre pendant la vie fœtale, se poursuit ment leur caractère délétère pour la santé humaine, leur pendant la péripuberté et les phases folliculaires mais dont part de responsabilité dans la survenue de ces cancers, leurs la différentiation ne se complète qu'au cours de la ges- 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 17/02/2016 par Centre Hospitalier de Troyes / IFSI Troyes (446709)

Perturbateurs endocriniens environnementaux et cancers hormonodépendants Figure 1.
Les xénoestrogènes : hormones stéroïdes utilisées dans l'élevage, médicaments à usage humain ou vétérinaire, polluants chi- miques à usage industriel ou agricole, substances naturelles (phytoestrogènes ou produits fongiques). À noter l'analogie structurale entre le distilbène, le bisphénol A, les PCB, et le DDT. .) tation et l'allaitement. Le cancer du sein est un cancer autres produits examinés Ces études se sont heur- dont l'estrogénodépendance est depuis longtemps recon- tées en fait à d'importants problèmes méthodologiques.
nue. Plusieurs facteurs de risque de cancer du sein sont liés Brody et al. en font une analyse critique remarquable à l'exposition aux estrogènes endogènes (puberté précoce, mettant en évidence les difficultés d'évaluation fiable de ménopause tardive, nulliparité, obésité, etc.) ou exogènes l'exposition, la prise en compte insuffisante des facteurs (contraception orale, traitement hormonal de la méno- confondants comme les autres facteurs de risque du cancer pause, alcool). Il était par conséquent tout à fait logique du sein, le moment inadéquat du prélèvement par rap- d'évoquer la responsabilité des PEE estrogénomimétiques.
port à la période critique d'exposition, les mesures uniques face aux cocktails d'exposition et l'absence de véritables marqueurs précliniques. Cette analyse critique a le mérite environnementaux et cancer du sein
d'identifier les difficultés de ce type d'étude de corréla- tion et de suggérer de nouvelles approches méthodologiques Aussi depuis une quinzaine d'années des études épidémio- afin d'évaluer objectivement la part de responsabilité logiques d'exposition ont-elles tenté de corréler les taux sanguins, graisseux ou tumoraux de PEE estrogénomimé- Une des critiques majeures faites dans un premier temps tiques avec la survenue du cancer du sein Dans la par les toxicologues traditionnels concernait les doses de revue de Brody et al. les auteurs en fonction de la PEE retrouvées dans l'environnement. Celles-ci leur sem- méthodologie des études retiennent des arguments solides blaient, à première vue, particulièrement faibles comparées en faveur surtout des hydrocarbures polyaromatiques, cer- aux doses capables d'induire un effet notable en toxico- tains organochlorés comme les biphényls polychlorés (PCB), logie classique à savoir un effet génotoxique. Néanmoins, la dieldrine l'hexachlorobenzène (HCB) et la cette approche toxicologique n'intégrait ni la notion plus dioxine une absence de lien retrouvée avec le récente d'effet non génotoxique à faibles doses comme nous DDE dérivé du DDT et une difficulté de conclure pour les le verrons plus loin, ni la notion de bioaccumulation, de 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 17/02/2016 par Centre Hospitalier de Troyes / IFSI Troyes (446709) mélanges synergiques, de susceptibilité individuelle, ni celle d'organochlorés chez une femme représente un marqueur de fenêtre d'exposition.
de risque lié à une détoxification imparfaite en rapport avec une susceptibilité génétique particulière. Ces composés sont en principe métabolisés par des enzymes de la famille des cytochromes P450 puis détoxiqués par conjugaison en glu- Il est en effet important de tenir compte lors de l'exposition curonides sous l'effet de la glutathione-S-transférase (GST).
prolongée à ces produits souvent lipophiles, de leur bioac- Or, des polymorphismes gènes P450 CYP 1A1 et CYP cumulation dans le tissu graisseux comme cela a été bien 1A2 et GST ont été rapportés associés aux tumeurs du sein.
montré dans le monde animal Ainsi, il a été montré dans Les taux élevés d'organochlorés servent alors de révélateur le lac Ontario que la concentration des PCB étaient multi- d'un sous-groupe à susceptibilité génétique à développer pliés par un facteur 106 entre le plancton et le tissu graisseux un cancer du sein. Plusieurs études ont rapporté une cor- du goéland argenté qui se nourrit de poissons du lac rélation significative entre les taux de PCB et la survenue Ces produits sont donc progressivement libérés dans le sang de cancer du sein chez les femmes présentant un polymor- à partir du tissu graisseux avec des possibilités de fortes phisme du gène codant pour CYP 1A1 Hoyer et al. concentrations locales comme dans la graisse mammaire.
rapportent une corrélation pour les PCB chez les femmes présentant un polymorphisme de P53, un gène suppresseur L'effet « cocktail »
très impliqué en cancérologie. Muscat et al. trouvent une corrélation avec les PCB que pour les tumeurs graves et Un autre aspect important qui apparaît depuis peu dans récidivantes et Demers et al. les tumeurs graves les travaux publiés est de considérer l'ensemble des molé- et exprimant le récepteur ER␣. Hoyer et al. cules chimiques environnementales auxquelles un individu la dieldrine, un pesticide organochloré, seulement pour les est soumis tout au long de son existence, ce que les tumeurs ER␣ négatif.
Anglo-Saxons appellent « mixture ». Le dosage d'un seul de ces facteurs ne permet pas d'appréhender objective- La fenêtre d'exposition
ment la toxicité, par exemple l'estrogénicité, à laquelle il a été soumis. L'effet de ces molécules peut en effet Les études retrouvant une corrélation entre le cancer du s'additionner ou se potentialiser Ainsi, utilisant un mar- sein et la présence de tel ou tel produits organiques persis- queur d'exposition globale aux xénoestrogènes, basé sur la tants (POP) dans le sang ou le tissu graisseux, concernent prolifération de cellules cancéreuses mammaires in vitro des prélèvements effectués une fois le diagnostic de cancer après séparation des stéroïdes sexuels naturels des xénoes- établi et présentent de ce fait une limitation importante trogènes par chromatographie, Ibarluzea et al. pu vis-à-vis de la période d'exposition véritable. Cohn et al.
mettre en évidence dans la région agricole de Grenade, bénéficié de fac ¸on unique d'une collection de pré- dans le cadre d'une étude prospective portant sur la graisse lèvements sanguins effectués chez des jeunes accouchées péritumorale, un risque de cancer du sein X5,47 lorsque à partir de 1960 et du suivi prospectif de cette cohorte de le marqueur global était élevé alors que le dosage des femmes. Le pp'DDT a été dosé dans des sérums prélevés 16 pesticides organochlorés pris individuellement ne mon- avant et après son interdiction et la période d'exposition trait pas de corrélation significative (l'âge de la femme) a été considérée. La courbe des L'équipe argentine de Munoz-de-Toro démontre valeurs de pp'DDT retrouvées suit, bien entendu, celle également que la somme des pesticides organochlorés de l'introduction, l'utilisation et l'interdiction du DDT aux retrouvés dans la graisse péritumorale de femmes ménopau- États-Unis. Mais de fac ¸on surprenante une corrélation très sées présentant un cancer du sein ER␣ positif est corrélée étroite est retrouvée entre l'importance de l'exposition au strictement à l'expression tumorale des récepteurs à la DDT pendant l'enfance et l'adolescence avant 20 ans et le progestérone, ce qui atteste de l'estrogénicité de ces pesti- risque de survenue de cancer du sein qu'une telle cides, et également à l'agressivité tumorale, ce qui atteste corrélation n'est plus retrouvée lorsque l'exposition a eu du rôle promoteur délétère de la persistance de ces résidus lieu après 20 ans. Cela n'est pas sans rappeler la particulière organochlorés groupés L'association de deux PEE peut sensibilité de la glande mammaire à se cancériser lorsqu'elle conduire à des effets synergiques non prévisibles comme est irradiée en période de développement pré- ou péripuber- montré avec la dioxine et certains pesticides dont la combi- naison entraîne sur des cellules de cancer du sein in vitro L'importance de la fenêtre d'exposition, en particulier une modification du métabolisme des estrogènes Aussi de la période fœtale dans la programmation de patholo- est-il nécessaire de mettre au point des tests in vitro afin gies adultes et même éventuellement dans les générations d'évaluer leurs effets en aval, soit sur les effets biologiques suivantes, est aujourd'hui relativement bien documentée comme la prolifération cellulaire soit sur l'expression de L'expérience malheureuse du distilbène chez l'homme gènes cibles.
reproduite chez les rongeurs illustre parfaitement cette notion de programmation fœtale. Ainsi, l'exposition in utero La susceptibilité individuelle
au distilbène a-t-elle été capable d'induire à l'âge adulte la survenue de cancer du vagin chez la fille de Le cancer du sein est bien entendu multifactoriel. Plusieurs l'utérus chez la ratte risque persistant à la généra- études épidémiologiques ont retrouvé une liaison avec le tion suivante suggérant des modifications du génome soit taux de PEE en stratifiant la population selon différents de type épigénétique par une plus grande instabi- facteurs de susceptibilité. Ainsi, une hypothèse alternative lité génomique Concernant les filles exposées in utero consiste à considérer que la présence de taux plus élevés au distilbène prescrit à leur mère pour réduire le risque de 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 17/02/2016 par Centre Hospitalier de Troyes / IFSI Troyes (446709) Perturbateurs endocriniens environnementaux et cancers hormonodépendants fausses couches, une étude prospective réalisée à Boston par retrouvé aux État-Unis six fois plus de cancer du testicule Palmer et al. en 2006, à partir d'une compa- chez les ouvriers agricoles que dans la population témoin raison portant sur 4821 femmes exposées et 2095 contrôles en particulier ceux exposés à un pesticide organochloré suivies pendant 19 ans, un risque majoré de développer un l'atrazine encore très utilisé dans nos régions agricoles cancer du sein à partir de 40 ans avec un R.R de 2,5 et un de l'Ouest. Hardell et al. en Suède une étude intervalle de confiance de 1,0—6,3 risque relatif qui sur différents PEE mesurés chez les hommes atteints de can- devient égal à 3 (1,01—8,98) après 50 ans. Ces différentes cer du testicule et chez leur mère. Une corrélation forte est observations suggèrent la vulnérabilité de l'exposition aux retrouvée non pas avec les dosages sanguins des patients estrogènes lors de la période fœtale pour le développe- eux-mêmes mais avec les dosages maternels un ment de la glande mammaire et donc le risque lié à une risque multiplié par quatre avec la somme de PCB, l'HCB, exposition éventuelle aux xénoestrogènes. Cette notion de nonachlordane élevée et non le pp'DDE, un dérivé stable programmation fœtale et/ou périnatale par exposition à des du DTT anti-androgénique, suggérant le rôle de l'exposition xénoestrogènes, d'une susceptibilité à développer à l'âge fœtale in utero aux xénoestrogènes.
adulte une tumeur mammaire maligne, a été parfaitement démontrée chez la souris exposée à des doses faibles de Estrogénodépendance du cancer du testicule
bisphénol A En effet de telles souris soumises in utero à des doses de 25 à 250 mg/kg par jour montrent Mais le cancer du testicule est-il comme le cancer du sein dès la période pubertaire et à l'âge adulte une altéra- ou de la prostate estrogénodépendant ? Il s'agit d'une notion tion du développement et de l'histoarchitecture de leurs moins classique que pour le cancer du sein. En fait le sémi- glandes mammaires Après la puberté, la proliféra- nome, cancer du testicule le plus fréquent, exprime bien tion cellulaire est exagérée dans le stroma et il existe une l'aromatase, l'enzyme permettant la transformation de la augmentation franche du développement des canaux, des testostérone en estradiol et ces cellules expriment égale- canaux terminaux, des bourgeons terminaux et des bour- ment le récepteur des estrogènes ER␤ mais non ER␣ geons alvéolaires avec sécrétion alvéolaire exagérée, tous Malheureusement, contrairement au cancer de la prostate ces changements étant associés à la carcinogenèse aussi et du sein, il n'est pas possible d'induire chez les rongeurs bien chez la souris que dans l'espèce humaine. Les mêmes de cancer germinal testiculaire par exposition in utero ou souris soumises aux mêmes doses de bisphénol A en période périnatale à des xénoestrogènes. Il n'existe d'ailleurs aucun périnatale montrent à la puberté une sensibilité exacerbée modèle expérimental connu chez ces animaux permettant de la glande mammaire aux estrogènes, une augmentation d'induire un cancer testiculaire germinal ressemblant au de la surface et du nombre des bourgeons terminaux rap- séminome. Force est donc d'utiliser des lignées de cellules portés à l'ensemble des structures canalaires, avec une cancéreuses humaines. C'est ce que nous avons fait pour diminution de leur activité apoptotique, une augmentation démontrer que les estrogènes étaient capables de régu- du nombre de cellules épithéliales exprimant le récepteur ler la prolifération des cellules séminomateuses humaines à la progestérone une augmentation des ramifications in vitro L'estradiol, l'estrogène naturel, exerce sur canalaires latérales et donc de leur densité ; tous ces élé- les cellules séminomateuses un effet suppresseur sur la ments évoquent une augmentation de la susceptibilité à prolifération qui est médié par le récepteur nucléaire clas- développer un cancer aussi bien chez la souris que dans sique ER␤. L'estradiol couplé à la sérum albumine bovine ne l'espèce humaine. L'atrazine, un pesticide organochloré très traversant pas la membrane, en revanche, stimule la prolifé- utilisé dans l'agriculture, est également capable d'induire ration des cellules cancéreuses germinales via un récepteur chez le rat par exposition maternelle des lésions mammaires membranaire couplé aux protéines G. Il existe donc au moins deux mécanismes différents par lesquels des xénoestrogènes peuvent réguler les cellules séminomateuses. Nous avons ainsi testé sur ce modèle différents PEE (DES, atrazine, bis- Le cancer germinal testiculaire
phénol A) et constaté que leur mode d'action prédominant et donc la résultante en termes de contrôle de la proliféra- tion des cellules malignes testiculaires était variable.
Le cancer germinal testiculaire ne représente que 2 % de tous Bisphénol A et cancer germinal testiculaire
les cancers mais c'est le cancer le plus fréquent de l'homme jeune. C'est aussi la principale cause d'autoconservation Ainsi, le bisphénol A est capable à dose très faible dans les banques de spermes Centre d'étude et de conser- correspondant aux doses retrouvées dans le sang vation des oeufs et du sperme (CECOS), en raison de ses du cordon des nouveau-nés garc ¸ons de l'ordre du traitements stérilisants (chirurgie, radiochimiothérapie) et nanomolaire (nM), de stimuler la prolifération des cellules surtout il est en constante augmentation à travers le monde, séminomateuses humaines in vitro, via le récepteur mem- augmentation estimée à 2 à 3 % par an Bien que cette branaire couplé aux protéines G, GPER ou appelé aussi augmentation reste inexpliquée, ses liens avec la cryptor- GPR30 différent de ER La courbe dose/réponse n'est chidie ou non-descente testiculaire et la stérilité masculine pas linéaire mais en U renversé témoignant d'une double dans le cadre du syndrome de dysgénésie testiculaire action du bisphénol A selon la dose et via les deux récepteurs les résultats de plusieurs études épidémiologiques suggèrent totalement distincts évoqués précédemment à faibles un lien avec l'exposition in utero aux PEE favorisant la trans- doses relevantes sur le plan environnemental, le bisphénol A formation maligne des cellules germinales souches fœtales exerce une action promotrice via le récepteur membranaire (les gonocytes) dont ces cancers sont issus Ainsi, il a été GPRE À fortes doses, il agit sur le récepteur clas- 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 17/02/2016 par Centre Hospitalier de Troyes / IFSI Troyes (446709)

Figure 2.
Le bisphénol A stimule la prolifération des cellules séminomateuses humaines JKT-1, à faibles doses de l'ordre du nanomolaire (nM) : noter que la courbe dose /réponse n'est pas linéaire mais en U renversé, lié vraisemblablement à une action différente du BPA selon la concentration.
sique ER␤ et exerce alors de fac¸on prédominante une action testostérone et une plus forte aromatisation des androgènes opposée suppressive Les doses faibles promotrices sont en estrogènes chez l'homme vieillissant celles capables chez la souris par exposition in utero de pro- Pour illustrer le rôle de l'exposition aux PEE, un article grammer la capacité de développer à l'âge adulte des lésions très frappant a été publié cette année dans une grande revue cancéreuses mammaires prostatiques de cancérologie rapportant l'implication vraisemblable de évoquées dans le paragraphe suivant.
la chlordecone dans l'augmentation du cancer de la pros- tate aux Antilles franc ¸aises La chlordecone ou kepone est un pesticide organochloré qui a été largement utilisé Le cancer de la prostate
dans les Antilles franc ¸aises de 1973 à 1993 dans les bana- neraies. Sa dégradation étant très lente, elle persiste dans les nappes phréatiques pendant plusieurs décennies. Chez les rongeurs elle est considérée comme un carcinogène et Le cancer de la prostate est le plus fréquent des cancers de induit le cancer du foie. Chez l'homme elle a donné lieu à l'homme de plus de 50 ans et la deuxième cause de mortalité un débat houleux et contradictoire pendant plus de dix ans masculine par cancer. Son incidence continue à croître indé- sur sa responsabilité dans la fréquence et l'augmentation pendamment de l'âge Malgré un meilleur dépistage et de l'incidence du cancer de la prostate en Guadeloupe et de meilleurs traitements, sa mortalité reste élevée lorsque en Martinique certains se réfugiant pendant longtemps la phase d'androgénodépendance est dépassée. Parmi les derrière le fait que le cancer de la prostate était plus fré- facteurs de risque, seuls des facteurs génétiques (familial quent chez l'homme d'origine africaine comparé à d'autres et ethnique) et nutritionnels (régime riche en graisses) sont ethnies Cette étude d'exposition cas/contrôle menée bien identifiés mais une forte suspicion existe à présent vis- par des épidémiologistes, des urologues et des toxicologues dans une zone géographique limitée avec une exposition La prostate est classiquement androgénodépendante et contrôlée, a permis de vérifier le risque lié à l'exposition se développe sous l'effet des androgènes à partir de la à la chlordecone, indépendamment de l'origine ethnique et puberté. L'androgénodépendance du cancer de la prostate, d'autres biais statistiques ou facteurs confondants. Ainsi, en tout cas dans sa phase initiale, est à la base du trai- le risque est d'autant plus élevé que le taux sanguin est tement anti-hormonal. Mais le rôle additif des estrogènes haut, corrélation d'autant plus forte que l'homme a plus dans le développement de la prostate normale et cancé- de 60 ans, une histoire familiale de cancer de la prostate reuse est de plus en plus argumenté. La prostate exprime ou un séjour prolongé en métropole (rôle de l'alimentation l'aromatase et les récepteurs des estrogènes ER␣ et ER␤ riche en graisses) et un polymorphisme génétique concer- la localisation et le rôle fonctionnel diffèrent. Les nant la chlordecone reductase, une enzyme impliquée dans estrogènes maternels au troisième trimestre de la grossesse sa dégradation, évoquant une susceptibilité individuelle. En contribuent au développement de la prostate chez l'homme.
cas de cancer, l'indice d'agressivité tumorale est propor- Les fils des mères traitées pendant leur grossesse par du tionnel au taux sanguin de chlordecone distilbène présentent à la naissance une hyperplasie de la Modèles expérimentaux : des mécanismes
Le risque de cancer de la prostate et de sa gravité n'est pas comme on pourrait le penser corrélé directe- ment mais inversement au taux d'androgènes circulant. En revanche, il existe une corrélation positive entre le taux sanguin d'estradiol et le risque de survenue du cancer de la utero et périnatale aux estrogènes, dont le distilbène et le prostate qui pourrait expliquer en partie l'augmentation de bisphénol A, entraîne chez les rongeurs à l'âge adulte des sa fréquence avec l'âge étant donné une diminution de la hyperplasies de la prostate et des lésions précancéreuses 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 17/02/2016 par Centre Hospitalier de Troyes / IFSI Troyes (446709) Perturbateurs endocriniens environnementaux et cancers hormonodépendants L'exposition néonatale à l'estradiol entraîne chez le oxygénés actifs délétères. Ces composés à pouvoir oxydant rat à l'âge adulte des lésions précancéreuses Cette pourraient via les radicaux libres théoriquement altérer le exposition périnatale à l'estradiol ou au bisphénol A favo- matériel génétique. Il a ainsi été postulé que les orga- rise à l'âge adulte la susceptibilité à développer un cancer nochlorés pouvaient orienter plus volontiers vers la voie spontané ou après induction estrogénique Lors de délétère 16-␣- et abaisser le rapport 2-hydroxyestrone/16- l'échappement thérapeutique aux anti-androgènes dans le ␣-hydroxyestrone. Mais un éventuel effet mutagène par cancer de la prostate devenant androgéno-indépendant, cette voie n'a jamais été formellement démontré même différents mécanismes physiopathologiques ont été évoqués pour les estrogènes dont la survenue de mutations somatiques du récepteur aux Les xénoestrogènes peuvent agir par un effet promo- androgènes Il a été montré dans certains de ces cas teur tumoral en se liant alors aux récepteurs classiques sur des cellules cancéreuses in vitro qu'elles devenaient des estrogènes en agissant comme des agonistes ou des sensibles aux bisphénol A via ce récepteur, muté favorisant antagonistes. La plupart de ces xénoestrogènes ont cepen- ainsi la prolifération tumorale.
dant une affinité pour ces récepteurs nucléaires, ER␣ et La méthylation de l'ADN est une marque épigénétique ER␤ plus de 1000 fois plus faible l'estradiol, ce impliquée dans l'initiation et la promotion des cancers qui a fait douter de leur intervention effective et/ou de Ho et Prins étudié chez le rat les modifications leur véritable estrogénicité Leur taux peu élevé épigénétiques induites dans la prostate adulte après exposi- et leur faible affinité pourraient en partie être compensés tion fœtale ou périnatale aux estrogènes et au bisphénol A.
par l'effet cocktail avec des synergies entre les molécules.
Ils ont retrouvé ainsi 50 séquences modifiées. Parmi celles- Mais surtout il a été mis récemment que les PEE pouvaient ci une séquence codant pour une enzyme particulièrement agir également par l'intermédiaire d'autres récepteurs, intéressante car impliquée dans le contrôle de la prolifé- nucléaires ou membranaires Dans le modèle ration, la phosphodiestérase4D4, enzyme dégradant l'AMP des cellules séminomateuses humaines comme montré plus cyclique. Ce gène est d'autant plus hypométhylé que la haut, il n'y a pas de récepteur ER␣, et ER␤ n'est pas impli- protéine est surexprimée. Cette hypométhylation s'observe qué pour l'action du bisphénol A. Le candidat pourrait être très tôt avant l'âge adulte, avant toute lésion histologique un récepteur membranaire couplé aux protéines G et peut donc servir de biomarqueur précoce De fac Le bisphénol A est également capable in vitro de neutra- intéressante, ce gène est retrouvé également hypométhylé liser sur des cellules cancéreuses humaines mammaires à dans le cancer de la prostate humain. Le gène codant pour le doses très faibles compatibles avec celles retrouvées dans récepteur ER␤ exerce dans la prostate, comme nous l'avons le sang circulant dans les urines l'ordre du vu pour le séminome, un rôle suppresseur tumoral Ce nM comme pour les cellules séminomateuses, l'effet des gène est retrouvé volontiers hyperméthylé au niveau de son drogues chimiothérapiques habituellement utilisées dans promoteur dans le cancer de la prostate avec extinction ces cancers évolutifs Cette inhibition était retrou- de l'expression de ce gène et disparition de l'effet sup- vée aussi bien sur les cellules exprimant le récepteur ER␣ presseur. La réexpression après déméthylation de ce gène ou ne l'exprimant pas, suggérant l'intervention d'autres dans des cellules de cancer de la prostate in vitro, grâce à des agents pharmacologiques inhibant les ADN méthyltrans- Ainsi, le bisphénol A agit via le récepteur membranaire férases (DNMTs), permet la reprise de l'effet suppresseur aux estrogènes couplé aux protéines G, GPR30 appelé tumoral pourrait donc être utilisé en thérapeutique.
à présent récepteur des estrogènes couplé aux protéines G (GPER) exprimé sur plusieurs cancers hormonodépendants : sein endomètre, ovaires testicule comme évo- qué plus haut D'autres récepteurs nucléaires non Mécanismes d'action des perturbateurs
classiques des estrogènes ont également été impliqués : ERR␥ pour le bisphénol également pour le DES Néanmoins, dans le modèle DES chez le rongeur, les effets Une des questions majeures concernant l'hypothèse du rôle induits par l'exposition fœtale ou périnatale ne sont pas de l'exposition aux PEE dans l'induction des cancers hor- reproduits en l'absence du récepteur classique ER␣, ce qui monodépendants concerne leur(s) mécanisme(s) d'action.
semble suggérer son intervention. Il est vraisemblable que Sont-ils réellement cocarcinogènes aux taux présents dans les xénoestrogènes agissent sur un panel de récepteurs l'environnement ? Sont-ils cytotoxiques, génotoxiques ou sans exclure les récepteurs ERs et avec une affinité diffé- épigénotoxiques ? Participent-ils à l'initiation tumorale ou rente pour chacun selon leur configuration chimique ( simplement à la promotion tumorale ? Les PEE peuvent également modifier les interactions de ces Peu d'arguments militent en faveur d'une véritable récepteurs entre eux comme rapporté par Ohtabe et al. génotoxicité aux doses d'exposition en dehors de rares pour la dioxine, leur récepteur AhR et le récepteur ER␣.
travaux sur le DES in vitro montrant des remaniements Depuis une dizaine d'années, les concepts en cancérolo- chromosomiques ne s'agit donc pas d'une action gie ont évolué, ne faisant plus jouer aux mutations itératives mutagène encore moins cytotoxique aux doses présentes et aux remaniements chromosomiques un rôle exclusif dans dans l'environnement d'où l'inadaptation de la toxicologie l'initiation tumorale. Les modifications épigénétiques régu- traditionnelle pour leur évaluation. Néanmoins, certains PEE lant l'expression des gènes sont de plus en plus mises en à activité estrogene-like sont métabolisés de fac avant, en particulier celles touchant les gènes suppresseurs à l'estradiol vers la voie du 2-hydroxyestrone, métabolite de tumeur et les oncogènes. Ainsi, le contrôle de la méthy- bénin et peu actif ou la voie du 16-␣-hydroxyestrone, un lation des promoteurs des gènes et l'état de la chromatine, estrogène puissant et produisant des dérivés métabolites en particulier les modifications biochimiques des histones, 2016 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. - Document téléchargé le 17/02/2016 par Centre Hospitalier de Troyes / IFSI Troyes (446709)

semblent jouer un rôle essentiel y compris dans la transfor- Le concept d'une programmation différentielle très précoce au cours du développement par les hormones sté- roïdes, estrogènes et/ou aux androgènes, est connu depuis longtemps influant à la fois la structure et la fonction de différents organes sexuellement différentiés dont le cerveau. L'effet délétère d'une estrogénisation ou d'une androgénisation précoce, anormale et asynchrone est connu dans différentes situations pathologiques aussi bien dans le monde animal qu'en clinique humaine. Mais c'est le modèle du distilbène, un modèle expérimental humain involontaire et dramatique, qui a suggéré un nouveau schéma d'intervention des PEE qui, lors de l'exposition in utero, induirait des modifications épigénétiques stables ne touchant pas le génome mais susceptibles, à l'âge adulte, de favoriser la transformation et/ou la promo- tion tumorale associée à des mutations et/ou favorisant alors des remaniements chromosomiques. Le distilbène est un médicament donné aux femmes enceintes entre les années 1955 et 1975 pour réduire le risque de fausses couches ayant entraîné à la fois des anomalies de l'appareil génital dans les deux sexes et la survenue de cancer Figure 3.
Exposition fœtale aux perturbateurs endocriniens (vagin, sein, testicule) chez les enfants devenus adultes environnementaux et cancers hormono-dépendants : mécanismes épigénétiques de l'empreinte environnementale.
C'est vraisemblablement en reproduisant les effets délé- tères de l'exposition in utero au distilbène chez les rongeurs que les premiers arguments en faveur de modifications épigénétiques ont été pour la première fois décrites Des arguments issus des études épidémiologiques du pour les anomalies utérines induites chez la souris par modèle expérimental humain d'exposition au distilbène, exposition néonatale au distilbène et le gène de la lacto- de l'expérimentation animale et des cultures de cellules ferrine Plus récemment, Bromer et al. précisé cancéreuses humaines in vitro soutiennent aujourd'hui toujours pour le DES ces mécanismes pour l'induction du la responsabilité des PEE à l'activité estrogénique dans cancer de l'utérus chez la souris en précisant le devenir l'induction des cancers hormonodépendants et orientent du gène HOXA10,un facteur de transcription impliqué dans les recherches à la fois cliniques et expérimentales en le développement utérin, dont le promoteur est hypomé- modifiant les conceptions toxicologiques et carcinologiques thylé lors de l'exposition in utero entraînant une mémoire traditionnelles. Une attention particulière doit à présent se épigénétique altérée se traduisant à l'âge adulte par une porter sur les expositions dans des périodes critiques de surexpression du gène et une susceptibilité à développer la vie en particulier fœtale, périnatale ou péripubertaire un cancer de l'utérus. D'autres modifications épigénétiques à des mélanges de substances y compris à faibles doses, induites par l'exposition au distilbène ont été rapportées : capables d'interférer entre elles, activant différents récep- pour l'oncogène c-fos impliqué dans le contrôle de la pro- teurs nucléaires ou membranaires, en tenant compte de la lifération cellulaire et qui devient hypométhylé conduisant susceptibilité génétique individuelle et entraînant des modi- à sa surexpression l'utérus de souris adulte. Des fications épigénétiques stables n'altérant pas le génome anomalies épigénétiques induites du gène HOXA10 dans le mais participant à distance au processus de cancérisation.
même modèle d'utérus de souris ont été rapportées avec le bisphénol A le méthoxychlore, un pesticide orga- nochloré Le bisphénol A induit dans la prostate après exposition néonatale également des modifications épigéné- tiques comme décrites plus haut. Il est possible que ces L'auteur déclare ne pas avoir de conflits d'intérêts en rela- modifications soient induites par l'action des PEE via les tion avec cet article.
ADN méthyltransférases (DNMTs) les enzymes permettant la méthylation des îlots CpG de l'ADN Il est vraisemblable qu'elles impliquent à la fois une action via les récepteurs classiques des estrogènes ERs et/ou d'autres récepteurs [1] Institut national de veille sanitaire : projections de l'incidence et de la mortalité par cancer en France en 2010 : sein, La résume ainsi le mécanisme d'action supposé des PEE lors de l'exposition fœtale in utero imprimant des [2] Sasco AJ. Epidemiology of breast cancer: an environmental modifications épigénétiques susceptibles à l'âge adulte de disease? APMIS 2001;109:321—32.
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Source: http://wiki.epidemium.cc/images/f/fd/Perturbateurs_endocriniens_et_K_hormono-d%C3%A9pendants.pdf