Marys Medicine

Fundela.es

Fundación Española para el Fomento de la Investigación de la Esclerosis Lateral Amiotrófica Boletín Científico 45
El boletín de FUNDELA publica resúmenes y artículos científicos referentes a los últimos avances de la investigación, tratamientos sintomáticos y cuidados al paciente con ELA. Se envía periódicamente a más de 400 suscriptores, entre los que se encuentran profesionales de la salud, pacientes y familiares de España y Latinoamérica. Todos los boletines pueden descargarse en nuestra web www.fundela.es FUNDELA no asume responsabilidades por la información que contiene este boletín. Necesitamos ayuda económica para continuar en los proyectos que indicamos a continuación •PROYECTOS PILOTO DE DETERMINACION DE DIFERENTES POSIBLES BIOMARCADORES EN
PLASMA Y CELULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA EN PACIENTES CON ELA

•PUESTA A PUNTO DE UN ALGORITMO MOLECULAR DIAGNOSTICO EN
PACIENTES CON ELA Y DEGENERACION LOBULAR FRONTOTEMPORAL

•REHABILITACIÓN EN ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA:
TERAPIA OCUPACIONAL Y LOGOPEDIA

Actualmente contamos con subvenciones de SEALED AIR BUÑOL, Fundación MUPITI y
FRANHUR, La Caixa y aportaciones particulares de pacientes y familiares que sufren la ELA.
Su donativo le dará derecho a practicar una deducción en la cuota del impuesto sobre
la renta. La deducción será del 25% como persona física y del 35% como empresa.

Para realizar donaciones económicas pedimos suscribirse en nuestra página web:
http://www.fundela.es/captaBanco.php
Colaboradores voluntarios de este número:
Dr. Alberto García Redondo (Bioquímico, Unidad Hospital 12 de octubre) de ELA – Hospital 12 de octubre) Dra. María Teresa Solas (Bióloga, Universidad Dra. Elena Rodríguez García (Bioquímica – Voluntaria FUNDELA) Dra. Teresa Salas (Psicóloga, Unidad de ELA - Dr. Javier Mascías (Neurólogo, Unidad de ELA – Hospital Carlos III) Hospital Carlos III) Dr. Jesús S. Mora Pardina (Neurólogo, Director Uni- Da. Pilar Cordero (Enfermera, Unidad de ELA – dad de ELA - Hospital Carlos III) Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA SE INICIA EN ABRIL DE 2013 NUEVO LA FDA APRUEBA EL
UN CONGRESO
ENSAYO CLINICO EUROPEO PROSPECTIVO, ENSAYO CLÍNICO DE
REFLEXIONA SOBRE
FASE II, MULTICÉNTRICO, RANDOMIZADO, DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON TDI-132 (GILENYA) EN
EL USO DE COMPLEJAS
PLACEBO, DE GRUPOS PARALELOS PARA PACIENTES CON ELA
BASES DE DATOS
COMPARAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE MASITINIB VERSUS PLACEBO EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ELA CRIBADO DE FÁRMACOS
RESPIRATORIA AGUDA
EN UNA PACIENTE CON
EN ELA EMPLEANDO
ESCLEROSIS LATERAL
CÉLULAS MADRE
AMIOTRÓFICA DEBIDO
A UN NEUMOTÓRAX NO
VISIBLE EN EL ESTUDIO
EL ESTUDIO FUNCIONAL DE
FRUTAS DE COLORES
CÓMO O.J. BRIGANCE
LA PRIMERA MOTONEURONA
PARA LA ELA
DE LOS RAVENS, JUNTO
JESS RABOURN, ESPERAN
EN LA ESCLEROSIS LATERAL
INSPIRAR CAMBIOS PARA
AMIOTRÓFICA: LA TAREA
QUE LOS FÁRMACOS PARA
MÁS DIFICIL DE LA
LA ELA LLEGUEN A LOS
DEL LINAJE DIRECTO
DE NEURONAS
NUEVOS ACTORES EN
DE NEURONAS
SEROTONINÉRGICAS EN
LA ESCLEROSIS LATERAL
AMIOTRÓFICA: UNA
CALLOSAS EN NEURONAS
POSIBLE CAUSA DE LA
CORTICOFUGALES IN VIVO.
UN GRUPO DE
LA METILACIÓN EN
¿ESTÁN LOS RATONES
ARGININA DIFERENCIA
TDP-43 A LA ALTURA DE
CAZAN A TDP-43 CON
LA ELA-FUS DE LA
LAZOS DE ARN.
LOS VASOS
LA MISTERIOSA FUNCIÓN
EVIDENCIAS DE UNA
SANGUÍNEOS EN
DE C9ORF72: ¿PODRÍA SER
BASE OLIGOGÉNICA
PECES, SE ENCUENTRA
QUE LA NUEVA PROTEÍNA
PARA LA ESCLEROSIS
DE LA ELA SEA UN AGENTE
FOSFORILADO EN
DE TRÁFICO EN LA
UNA TORMENTA DE
COMPUESTO PARA
TRANSPOSONES QUE
EL RESCATE DEL
"DESPIERTAN" PODRÍA
CAUSAR LOS SÍNTOMAS EN
PARKINSON Y LA ELA.
LAS CÉLULAS CEREBRALES
EN LA ELA Y EN OTRAS
2 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
En el devenir del año 2013, los científicos españoles no paramos de echarnos las manos a la cabeza temiendo por el futuro de nuestro país, en el que se ha decidido priorizar otras cuestiones antes que la investigación, lo cual, sin duda, es perjudicial en el presente, pues se accede cada vez peor a la innovación, pero lo será aún peor en el futuro, pues dejaremos de producir esa innovación, y por lo tanto, tendremos que com- prarla en otros países, con el deterioro económico que eso supone.
Desde estas líneas, espero que, a pesar de la situación, en el campo de la ELA no pare- mos de mejorar y aumentar en todo lo posible, pues cierto es que cada año asistimos más grupos españoles a los congresos internacionales y cada vez tenemos más re- uniones para desarrollar proyectos multicéntricos. Por lo tanto, no paremos y al menos en la ELA, vayamos en contra del devenir que obliga la presente crisis.
Lo últimos hallazgos han sido excelentes, que nos permiten un conocimiento a consider- ar realmente profundo de esta enfermedad. A día de hoy, conocemos ya cerca del 70% de las bases genéticas que intervienen en esta patología, por ende, podemos afirmar que nos estamos acercando, por fin, al conocimiento más profundo y más en detalle del por qué aparece y genera esta enfermedad entre aquellas personas que la pade- cen. Todo esto significa que, en un corto periodo de tiempo, conseguiremos finalmente comprender el porqué de esta terrible enfermedad, se conseguirá contrarrestar tanto su progresión como, con bastante acierto, su aparición.
Una de las cuestiones más relevantes de la que ahora hablamos como papel central es la alteración en la regulación del ARN y las proteínas, teorías que, hasta hace unos 3 o 4 años, nadie tenía en cuenta en la degeneración de la ELA que hoy en día, son el tema central de estudio en todos los laboratorios del mundo, gracias a los descubrimientos genéticos realizados sobre TDP-43, FUS-TLS y el gen C9orf72.
Precisamente, en cuanto al último gen que hemos nombrado, el papel de la expansión de las repeticiones del hexanucleótido GGGGCC en el primer intrón del gen C9orf72 es uno de los temas más candentes. El tamaño de la expansión, no sólo entre los difer- entes pacientes y sus familiares, sino también dentro de un mismo paciente, entre los distintos tejidos del mismo y finalmente, en la importancia de tamaños pequeños de expansión y su relación con la aparición de la enfermedad como factor de riesgo, por supuesto, el fenotipo de degeneración lobular frontotemporal.
Cada vez existen más modelos de la enfermedad y, entre ellos, el pez cebra está dando lugar a una multitud de resultados que nos ayudan a dirigirnos por el camino adecuado. Gracias a este modelo, se ha encontrado un gen, el EphA4, cuya expresión, tanto en los modelos animales de pez cebra como en ratón, como en pacientes, está siendo relacio- nado con el diagnóstico de la ELA… frente a lo que aún faltan algunas pruebas de labo- ratorio para darlo como un valor plausible de uso en la práctica clínica habitual.
En cuanto a los modelos de ratón de ELA, aún se sigue discutiendo qué opciones se tendrán de aquí a un futuro próximo para utilizar otros diferentes al ratón transgénico que porta el gen humano mutado SOD1. Los modelos que portan mutaciones en TARDBP (el gen que codifica por la proteína TDP-43) parecen ser prometedores, pero aun lo que tenemos sólo ofrece respuestas de tipo fisiológico y metabólico (sobre la degeneración por ejemplo) en los modelos obtenidos, pues comienzan a aparecer los síntomas de la enfermedad a los 18 meses de vida del animal, lo cual los hace un modelo poco útil para el desarrollo de ensayos preclínicos en la actualidad. En breve habrá una auténtica ex- plosión de modelos de la enfermedad.
En cuanto a los ensayos, aunque con el desánimo propio del resultado en el ensayo clíni- co de Biogen, realizado con la molécula denominada Dexpramipexol, que fue el centro de atención de la ciencia en la ELA durante el último año, siguen realizándose más de 10 ensayos nuevos cada trimestre en esta enfermedad.
Dr. Alberto García Redondo.
Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA RESUMENES DE ARTÍCULOS CIENTÍFICOS
SE INICIA EN ABRIL DE 2013 NUEVO
tidad de masitinib, llamada AB1003. La relación ENSAYO CLINICO EUROPEO PROSPECTIVO,
entre mesilato de masitinib (AB1010) y masitinib FASE II, MULTICÉNTRICO, RANDOMIZADO,
(AB1003) es el cociente de sus pesos molecula- DOBLE CIEGO, CONTROLADO CON
res (594,76 para la sal de mesilato y 498,66 para PLACEBO, DE GRUPOS PARALELOS PARA
masitinib) lo que supone 1,19. Las propiedades COMPARAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD
farmacológicas de masitinib se han investigado a DE MASITINIB VERSUS PLACEBO EN
fondo in vitro e in vivo, principalmente en rato- EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON
nes. Masitinib es un nuevo inhibidor de la proteína ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA
tirosina cinasa que, in vitro, inhibe de manera potente y selectiva la forma mutada, en la re-gión de yuxtamembrana (JM), del receptor c-kit El fármaco ensayado, masitinib, inhibe la enzima y del receptor natural (WT) en una concentración tirosinquinasa modulando la respuesta inflamato- submicromolar. También inhibe los receptores del ria de los mastocitos. La neuroinflamación es un factor de crecimiento derivado de las plaquetas proceso presente en el proceso neurodegenerativo (R-FCDP) en las mismas concentraciones, y el re- motoneuronal cuya contribución precisa a la pato- ceptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (R3 geneidad está siendo dilucidada. Anteriormente FCF). Estudios recientes han demostrado a su vez se han ensayado fármacos con acción sobre otros un potente efecto inhibidor de AB1010 en la fosfo- posibles procesos patogénicos presentes en la rilación y activación de la cinasa de adhesión focal motoneurona (excitotoxicidad, estrés oxidativo, (FAK). A nivel celular, masitinib es un inhibidor se- apoptosis, afectación neurotrófica, o disfunción lectivo de la proliferación celular que depende del mitocondrial) sin resultados satisfactorios. El
receptor c-kit en JM en el rango nanomolar (CI50, masitinib es el primer fármaco de su clase en
5nM) y de la proliferación celular que depende ser ensayado en la ELA.
del receptor c-kit en WT en el rango micromolar El estudio es un ensayo clínico internacional de (CI50, entre 0,1 y 0,3μM). AB1010 es capaz de fase II, doble ciego aleatorizado y controla-
bloquear la proliferación celular que depende del do con placebo en pacientes que toman riluzol
R-FCDP en concentraciones nanomolares (CI50, como terapia estándar, de 49 semanas, que
entre 0,25 y 20nM) y la proliferación celular que tiene como objetivo evaluar la seguridad,
depende de FCF R3 en el rango micromolar (CI50, toxicidad y posible eficacia del fármaco. Su
entre 1 y 2μM).
promotor es AB Science. Curiosamente, los estudios in vitro mostraron que Los criterios de inclusión más frecuentemen- masitinib, potencia la eficacia de varios fármacos te limitantes son un tiempo de enfermedad
antineoplásicos. Así pues, se observaron efectos menor de 36 meses, una capacidad vital
sinérgicos en la inhibición del crecimiento en el forzada superior al 60%, edad inferior a 80
tratamiento combinado con varios antineoplásicos años, y diagnóstico definitivo o probable según los más masitinib. AB3280, el principal metabolito criterios Diagnósticos de El Escorial. Los criterios plasmático de masitinib que se encuentra en todas de exclusión más limitantes son la concomitancia las especies incluida la humana, conserva el perfil de cáncer u otras enfermedades graves, y el uso de selectividad de masitinib. In vivo, el compuesto necesario de gastrostomía o traqueostomía. mostró una importante actividad antitumoral tras El fármaco se toma por vía oral cada 12 horas, administrar por vía oral dosis bien toleradas en en dosis diferentes según peso del paciente. En ratones lampiños Balb/c con injerto subcutáneo de visitas de seguimiento, cada 4 semanas durante células hematopoyéticas transgénicas transinfec- 12 semanas y cada 12 semanas durante 36 se- tadas con el gen que codifica c-Kit en JM. Los es- manas, se evaluará la progresión de la enferme- tudios de seguridad farmacológica, realizados con dad y la seguridad y toxicidad del fármaco. Estas mesilato de masitinib, señalan ausencia de efectos últimas serán monitorizadas con mayor frecuencia significativos con la administración única de masi- con análisis clínicos rutinarios semanales inicial- tinib sobre el sistema nervioso central y el aparato mente y mensuales después, y contactos telefóni- respiratorio en ratas, ausencia de modificaciones cos periódicos. de la actividad cardiovascular y de los parámetros electrofisiológicos por telemetría en perros.
Farmacología
Todas las dosis de masitinib utilizadas en estudios
no clínicos en animales se expresan como canti- Unidad de ELA. Hospital Carlos III. Madrid. Spain.
dad de mesilato de masitinib, mientras que, en los ensayos clínicos, las dosis se expresan como can- 4 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
LA FDA APRUEBA EL ENSAYO CLÍNICO DE
Instituto oficialmente anunció a TDI-132 como TDI-132 (GILENYA) EN PACIENTES CON ELA.
un candidato clínico.
El ALS TDI trabajó con el Northeast ALS Consortium (NEALS) en el diseño del ensayo clínico. NEALS ade- ALS Therapy Development Institute (ALS TDI) más supervisará la ejecución del ensayo clínico. anunció el 11 de Febrero que ha recibido la apro-bación de la FDA (The American Food and Drug Sobre ALS Therapy Development Institute (ALS TDI) Administration) para dirigir un ensayo clínico con La misión ALS Therapy Development Institu- TDI-132 (aka: fingolimod, GilenyaTM) en ELA. te (ALS TDI) es desarrollar terapias efectivas Fingolimod está siendo actualmente comerciali- que puedan enlentecer o parar la esclerosis zado por Novartis AG como GilenyaTM para tratar lateral amiotrófica (ALS, Lou Gehrig's disease) algunas formas de esclerosis múltiple.
tan pronto como sea posible en los pacientes. El ensayo clínico se ha iniciado en Fase II con Centrados en el conocimiento de la demanda no el propósito inicial de determinar la seguridad y cubierta y urgente, el ALS TDI lleva a cabo un tolerabilidad de TDI-132/Gilenya en pacientes fuerte programa de descubrimientos de dianas con ELA. El ALS TDI, biotecnológica sin ánimo terapéuticas, simultaneando los mayores gastos de lucro, es el único patrocinador y financiador del esfuerzo mundial para validar preclínicamen- de este ensayo clínico, gracias al apoyo de la te terapéuticos potenciales, incluida la prepara- ALS community. Los lugares de reclutamiento ción de docenas de pequeñas moléculas, proteí- incluyen actualmente el Massachusetts General nas biológicas, terapias génicas y construcciones Hospital en Boston; la Universidad de California, basadas en células. El primer instituto biotecno- Irvine en Orange; Georgia Health Sciences Uni- lógico sin ánimo de lucro del mundo, el ALS TDI versity en Augusta; y el Methodist Neurological ha desarrollado una plataforma a escala indus- Institute en Houston, Texas. trial, con 30 científicos profesionales trabajando "Es fascinante ver lo rápido que la FDA ha y docenas de moléculas terapéuticas evaluadas revisado nuestra solicitud para probar Gilenya cada año. El ALS TDI colabora con los principa- en pacientes con ELA", comentó Steve Perrin, les dirigentes académicos y de la industria para Ph.D., director ejecutivo y científico del ALS TDI. acelerar el desarrollo de terapias para la ELA, in- "Estamos deseando incluir pacientes en el ensa- cluidos Biogen Idec, UCB, Aestus Therapeutics, yo clínico de TDI-132 y tomar este importante MDA y RGK Foundation.
paso hacia la comprensión de si Gilenya es o no un potencial tratamiento para la ELA".
"Ver que TDI-132 entra en un ensayo clínico para la ELA me da la esperanza de que las personas que viven con ELA podrán pronto seguir luchan- do", dijo Augie Nieto, un paciente con ELA y jefe de la comisión de ALS TDI. Nieto, a través de su implicación como cabeza de la Muscular Dystro-phy Association's "Augie's Quest," ha contribuido UN CONGRESO REFLEXIONA SOBRE EL USO
enormemente al patrocinio de la investigación DE COMPLEJAS BASES DE DATOS MÉDICAS.
dirigiendo el avance en este ensayo clínico.
Los investigadores del ALS TDI empezaron pri-mero testando TDI-132 preclínicamente en 2011 El procesamiento de bases de datos masivos ha por su capacidad de bloquear el paso de algu- cambiado el modo en que las personas buscan nas células del sistema inmune al cerebro y a la en Internet, hacen amigos y adquieren pro- médula espinal donde pueden provocar acciones ductos de un amplio abanico. Actualmente, el que dañan a la neurona motora. El Instituto ha acceso a las "grandes bases de datos" se está confirmado que TDI-132 reduce significativa- expandiendo, desarrollando y poniendo a punto mente la circulación de estas células inmunes en el campo de la medicina, según lo expresa- a través del torrente sanguíneo, dando lugar do en el congreso Meaningful Use of Complex a un número menor de células que se infiltran Medical Data, o MUCMD, que tuvo lugar entre en el sistema nervioso central. Los estudios el 10 y el 12 de Agosto de 2012 en el Children's previos del ALS TDI mostraron que el trata- Hospital Los Angeles en California.
miento con TDI-132 conseguía resultados po- El nombre se refiere, en broma, a los incenti- sitivos basados en varios estudios preclínicos vos económicos gubernamentales para que los (en modelos animales). En Febrero de 2012, el médicos retiren los registros de los pacientes Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA en papel a favor de las versiones electrónicas. ciones construyendo tales bases. El Alzheimer's Sólo si los Centers for Medicare and Medicaid Disease (AD) Neuroimaging Initiative y el Services (CMS) consideraran el uso de registros Parkinson's (PD) Progression Markers Initiative, electrónicos en salud se recompensarían a los reúnen imágenes cerebrales y bancos de mate- médicos en 44.000$ en cinco años.
rial biológico de personas con alto riesgo de AD MUCMD acogía en el mismo congreso a todos y PD, respectivamente.
los aficionados a las bases de datos, incluyendo The National Alzheimer's Coordinating Center estadísticos, gente de negocios, médicos e inge- tiene almacenados registros longitudinales de nieros. Aunque no se dirigiese específicamente más de 25,000 personas y recientemente ha a realizar cambios en la investigación de la enfer- empezado a valorar demencias frontotempora- medad de Alzheimer (EA) o a su atención, dis- les. Datos de aquellos que heredan algún gen cutieron la aplicación potencial de la información asociado a EA forman parte del Dominantly médica de esta enfermedad y los obstáculos clave Inherited Alzheimer Network.
en la consecución de los objetivos que se intentan Otros grupos han desarrollado bases de da- alcanzar en la investigación de dicha enfermedad.
tos para obtener más información de ensayos La información ya se tiene – cada médico que clínicos completos. El Northeast Amyotrophic trabaja en un hospital podría ser considerado Lateral Sclerosis Consortium y el Prize4Life, parte de un experimento. Lo que falta, frecuen- que luchan contra la enfermedad (sin ánimo de temente, es un mecanismo para acceder y anali- lucro), elaboran el Pooled Open Resource-Access zar los datos. Y a diferencia de los experimentos ALS Clinical Trials database. De forma similar la controlados, los registros médicos proporcionan Coalition Against Major Diseases desarrolla el C- una compleja mezcla de datos numéricos y Path Online Data Repository, que está disponible observacionales, registrados de forma irregu- gratuitamente e incluye resultados placebo así lar. El desafío está en seleccionar dentro de como datos de tratamientos.
las masas de datos y encontrar información En general, sin embargo, obtener acceso a las útil y procesable.
base de datos médicas sigue siendo un objetivo Científicos computacionales están todavía importante, particularmente cuando los datos no trabajando en el mejor método de análisis. En se recogen originariamente como parte del es- el congreso, los programadores tuvieron la po- tudio, sino en el curso de la práctica médica. El sibilidad de probar sus ideas con unas cuantas presentador del MUCMD Peter Szolovits del Mas- bases de datos durante "la noche del pirateo" sachusetts Institute of Technology comentó que del congreso.
una vez empleó la mayor parte del año en dirigir ¿Qué se debe obtener de un análisis de datos? las comisiones y los comités de revisión institucio- Para empezar, una más clara comprensión de los nales a los que les habían autorizado el acceso.
conjuntos completos de características asocia- Los organizadores del MUCMD ofrecieron a los das a las enfermedades raras, cómo varían y asistentes la posibilidad de navegar a través cómo progresan los síntomas. Esto podría ayu- de datos reales durante "la noche del pirateo". dar a los médicos a descubrir biomarcadores o Con pizzas, cervezas y soda, aproximadamente factores de riesgo para una variedad de enfer- 15 participantes distribuyeron bases de datos medades, incluidas las enfermedades neurode- en sus memorias informáticas (más los datos generativas. En el hospital, esto podría predecir asociados mediante acuerdos). Discutieron y cuándo un paciente está a punto de sufrir una plasmaron sus ideas en pizarras hasta que la sepsis u otro evento adverso, permitiendo al luz se retiró a las 11 p.m. Tuvieron disponibles médico tratar el problema antes. A un nivel per- unas cuantas bases de datos. Una incluía da- sonal, lo datos podrían ayudar al individuo con tos entre los que se habían eliminado aquellos diabetes a entender por qué la glucosa en san- que pudieran identificar a los pacientes, de un gre desciende varios puntos a lo largo del día. concurso predictivo de diabetes patrocinado por Las posibilidades están abiertas – los investiga- Practice Fusion, un proveedor de datos electró- dores están todavía especulando qué tipos de nicos sanitarios en San Francisco, California. El nuevas correlaciones podrían descubrir una vez objetivo del concurso era conseguir un algoritmo que procesasen las grandes bases de datos.
para clasificar a la gente diabética o no, "dan-do a los médicos una visión de cuáles son las Intereses de los hackers
características del paciente diabético" manifestó Primero, los científicos computacionales necesi- Jake Marcus, un científico estadista de Practice tan grandes bases de datos. En la investigación Fusión. Espera que este tipo de análisis pueda neurodegenerativa, existen muchas organiza- proporcionar a los médicos un conocimiento más 6 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
completo de los tratamientos, riesgos y compli- cohorte" explicó Kale. Un programa informático, caciones asociadas a la diabetes.
con estas bases de datos, debería sugerir prue- Los concursos de bases de datos como el de bas a realizar o diagnósticos a considerar.
Practice Fusion son el camino para "plantar Los asistentes al MUCMD tienen la fe, de algún la semilla" de ideas y nuevas preguntas para modo, de que las grandes bases de datos marca- trabajar con grandes bases de datos, dijo rán la diferencia para los médicos y los pacientes Marcus. Las enfermedades neurodegenerati- tal y como pasó con los banqueros y los empre- vas también tendrían un lugar aquí, Prize4LIfe sarios. Muchas de las esperanzas en los resul- (que financió el trabajo del periodista) está tados –mejores estrategias en los tratamientos ofreciendo 25.000$ para conseguir un algorit- y demás– aún permanecen sin probar. Antes de mo que prediga la progresión de la esclerosis que los médicos y los pacientes vean los resulta- dos, los médicos "mineros de datos" necesitarán resolver cómo obtener, almacenar, acceder y Dando valor a los datos
analizar la enormemente compleja información Los científicos están luchando todavía para guardada en los registros médicos.
aprovechar al máximo estas bases de datos. Mucha gente ponen en entredicho las importan- tes directrices de los CMS porque ninguno cono- Dance, Amber. "Meeting Mulls Over Use of Com-
ce exactamente lo que significa, dijo David Kale, plex Medical Data". The ALS Forum. 22 de Agos-
un científico computacional del Children's Hos- pital y uno de los organizadores del congreso. En el MUCMD, "estamos hablando del uso real y valioso" bromeó Kale - esto es, no sólo se trata COORDINACION MULTIDISCIPLINAR EN ELA.
de almacenar los datos, sino también analizarlos y conseguir algo a cambio.
Para entender el gran potencial que tienen los En el Symposium Internacional que se celebra datos, hay que pensar en el Framingham Heart cada año al amparo de la Alianza Internacional Study, sugirió Marcus. Empezaron con 5208 de Asociaciones de ELA, se dedica cada año una personas en la ciudad de Massachusetts, monito- o varias mesas a tratar el tema de la Coordina- rizándoles a ellos y a sus descendientes durante ción Multidisciplinar. En el último congreso rea- seis décadas. La base de datos de Framinghan ha lizado en Chicago en diciembre del pasado año, hecho la mayor contribución al estudio de la en- se abordó desde diferentes perspectivas en la fermedad cardiaca y otras enfermedades. "Ahora, mesa vespertina del día 09/12 imagina seguir a 300 millones de personas", por ejemplo, los síntomas tempranos del Alzheimer Estados Unidos y Canadá. La Joint Comisión es podrían surgir a partir de los datos apropiados una organización que nace en el año 1994 para analizados de forma correcta.
dar respuesta a la demanda por parte de los Kale comentó que la promesa de la ciencia res- usuarios de una atención sanitaria más accesi- pecto a las grandes bases de datos está consi- ble y de alta calidad. Su objetivo es mejorar y guiendo una gran difusión, pero "existe todavía mantener la seguridad, la eficiencia y la calidad una ingente cantidad de trabajo por hacer". En de la asistencia, ayudando a las organizaciones el comercio y las finanzas, las grandes bases de sanitarias mediante la acreditación, la educación datos ya han marcado la diferencia. Por ejem- y los servicios de asesoría. Actualmente es líder plo Amazon.com emplea masas de datos sobre mundial y tiene presencia en más de 90 países. lo que la gente compra para recomendar libros Es el primer centro colaborador de la Organiza- y otros productos que podrían querer adquirir. ción Mundial de la Salud (OMS) para soluciones La esperanza es que la recopilación y el proce- que velan por la Seguridad del paciente. Desde samiento de los datos puedan ser informativos USA proponen que los centros de Atención a las de la misma manera en medicina. Kate imagina personas con ELA puedan adscribirse a la forma- a los médicos usando grandes bases de datos ción y evaluación por la Joint Comisión con el fin para llegar a hipotetizar sobre casos confusos. de protocolizar y unificar criterios en el manejo Aparte de la tormenta de ideas personales con clínico de los pacientes.
compañeros sobre un paciente –lo que lleva mucho tiempo– un médico podría entrar en una Holanda: Su representante nos cuenta que el gran base de datos y acceder a la historia de 100 manejo clínico de los pacientes con ELA y de casos similares. "Inmediatamente consigues una sus cuidadores es muy complejo, y no siempre Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA se identifican las necesidades alteradas reales o soporte informático con un software muy concreto potenciales de ambos roles. En este contexto, la para expresar cualquier decisión sobre los soportes gestión de casos emerge como una estrategia clínicos que suplen la pérdida de función (gas- innovadora para optimizar el cuidado y dar res- trostomía, la ventilación mecánica…), o sobre las puesta a esas necesidades. Este grupo holandés se decisiones que se refieren al final de la vida.
plantea el siguiente interrogante: ¿tiene la gestión Al inicio del estudio a los participantes se les pre- de casos algún efecto sobre la calidad de vida de sentó con este soporte informático 3 viñetas que los pacientes o sobre el estado emocional de sus reflejaban la gastrostomía, la ventilación mecáni- ca y la resucitación cardiopulmonar a través de Para responder a esta pregunta diseñan un ensa- las cuales podían manifestar su decisión respecto yo clínico en el que se aleatoriza la Unidad Multi- a este tipo de soportes. Posteriormente, hicieron disciplinar que seguirá a los pacientes y en el que lo mismo con las decisiones o los deseos que se generan dos grupos a estudio: un grupo interven- refieren al final de la vida. Otros aspectos como ción compuesto por 71 pacientes y 66 cuidadores sus conocimientos en estos temas y su nivel de que reciben en su domicilio a lo largo de un año la ansiedad también se exploraron.
visita trimestral de dos terapeutas ocupacionales Al mismo tiempo, a los clínicos que los seguían se encargados de coordinar el cuidado y un grupo les pedía que respondiesen a lo que considerasen control compuesto por 61 pacientes y 60 cuida- que decidiría su paciente, ya que conocían sus de- dores que reciben un modelo de asistencia más seos, sus valores y sus creencias. Tres meses más tradicional. La calidad de vida y otros aspectos tarde, el equipo clínico tuve que repetir todo el emocionales se exploran en todos los participantes proceso y revisar sus respuestas. Con todo ello, se mediante escalas o test específicos para ello. Al analizó la concordancia existente entre el paciente comparar las respuestas obtenidas, sorprenden- y el equipo clínico que le sigue.
temente se encuentran que no existen diferencias Las puntuaciones que se obtuvieron pre y post significativas entre el grupo intervención y el grupo intervención en ambos grupos, pacientes y pro- control sobre la calidad de vida percibida por los fesionales, fueron analizadas y comparadas con pacientes, ni tampoco sobre la situación emocional métodos estadísticos para este tipo de variables y de los cuidadores.
de contrastes. Antes de la intervención la concor-dancia entre las decisiones manifestadas por los Alemania. El ponente explicó una experiencia pacientes y el equipo clínico que los trataba fue piloto que llevaron a cabo y que resultó ser uno de baja. Después de la intervención la concordancia los proyectos más novedosos de atención multidis- entre ambos grupos fue mucho más elevada. El ciplinar presentados en el Simposio.
conocimiento de los pacientes sobre las instruc- 1040 pacientes pudieron disponer durante un año ciones previas también aumentó y el 50% de los de una "cuenta personal de cuidados" en un portal participantes registraron este documento.
de Internet creado a tal efecto. De este modo, se No se objetivó ningún efecto adverso después de comunicaban directamente con los gestores de todo el estudio sobre el nivel de ansiedad de los casos (ALS partner) que coordinaban así todos los pacientes, ni sobre sus decisiones. recursos socio-sanitarios necesarios para satisfa-cerlas demandas o necesidades que los pacientes Estados Unidos y Canadá. La pérdida de la capa- y sus cuidadores les transmitían desde sus domici- cidad para hablar merma de un modo importante lios. Esta estructura organizativa y el propio portal la calidad de vida de los enfermos, sin embargo no sirvieron además para mejorar la cooperación y hay demasiados trabajos dirigidos al conocimiento la comunicación entre todos los profesionales de y a la evolución de la afectación bulbar. Partiendo la salud (pertenecientes a grupos de expertos en de esta premisa, diferentes grupos de USA y Cana- ELA) que participaron en el proyecto dá trataron de evaluar si el deterioro en la función La experiencia tuvo tan buena aceptación que la en las diferentes partes que intervienen en el ha- participación de los pacientes se situó en torno el bla (respiratorio, fonatorio, articular y resonatorio) 78%, siendo abandonado este proyecto solo por podría predecir con más exactitud la pérdida de del 1% de los participantes.
comunicación verbal. Realizaron un seguimiento en 50 pacientes (tanto de inicio espinal como Estados Unidos: Desde Hershey, PA 44 pacien- bulbar) en los que se exploraron y realizaron tes con ELA que habían perdido la capacidad de diferentes mediciones cada tres meses de cada comunicarse verbalmente y que eran seguidos en una de estas partes El resultado que obtuvieron una Unidad Multidisciplinar americana participa- fue que no existía asociación entre el deterioro ron en un proyecto en el tenían que emplear un de éstas y la pérdida de comunicación, hecho 8 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
que explicaron argumentando que el deterioro INSUFICIENCIA RESPIRATORIA AGUDA EN
en las regiones exploradas es muy anterior a la UNA PACIENTE CON ESCLEROSIS LATERAL
pérdida completa del habla. AMIOTRÓFICA DEBIDO A UN NEUMOTÓRAX
La importancia de la coordinación multidis- NO VISIBLE EN EL ESTUDIO RADIOLÓGICO.
ciplinar en el manejo clínico de las personas con ELA queda patente en este simposio. Se realizan actividades de apoyo, asesoramiento Los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica y asistencia de un modo organizado y consen- pueden cursar con afectación medular y bulbar suado entre todos los profesionales que inter- y es habitual que presenten síntomas típicos de vienen en el cuidado de los pacientes y sus ambos síntomas de inicio a lo largo del curso familias, aumentado de este modo satisfacción evolutivo de la enfermedad. Cuando predominan del usuario y los costes y esfuerzos derivados los síntomas bulbares, la aparición de disfagia del cuidado fragmentado. y episodios de atragantamiento determina el momento de la realización de una gastrostomía, Uno de los aspectos más importantes en la bien por técnicas endoscópicas percutáneas o asistencia global e integral de los pacientes por técnicas radiológicas. Entre las complicacio- con ELA, así como en la educación y ense- nes de la gastrostomía endoscópica percutánea ñanza de sus cuidadores, es la necesidad de se encuentran las relacionadas con la sedación, una Atención Especializada, multidisciplinar e complicaciones infecciosas, cardiopulmonares, interdisciplinar en la que intervengan diferentes perforación y sangrado. Desde el punto de vista disciplinas (neurología, neumología, nutrición, respiratorio (intolerancia al decúbito, secrecio- digestivo, rehabilitación, psicología, fisioterapia, nes abundantes, insuficiencia respiratoria previa logopedia, terapia ocupacional, enfermería, tra- o necesidad de apoyo ventilatorio durante el bajo social) que no sólo se dedican al diagnósti- procedimiento) puede dar lugar a un cuadro de co, tratamiento y seguimiento de la enfermedad, insuficiencia respiratoria aguda. Finalmente, la sino que también son profesionales garantes de aparición de un neumotórax puede afectar la que se respeten lo deseos del paciente tanto función ventilatoria de forma vital.
en la toma de decisiones para el soporte técni- El artículo de Kaumi publicado en Enero de 2013 co de las incapacidades, como para las que se en la Revista de Neurología muestra el caso refieren al final de vida. La calidad de vida de de una paciente con ELA bulbar que presentó los pacientes e incluso su supervivencia cambia un neumotórax en el postoperatorio inmediato significativamente con los tratamientos integra- tras una gastrostomía endoscópica percutánea, les adecuados y la eficiencia de la coordinación como complicación de la canalización de una vía de esta atención multidisciplinar llevada a cabo venosa central en la vena subclavia, no visible por los gestores de casos. en el estudio radiológico de tórax.
Mujer de 68 años de edad que fue trasladada a su servicio para la realización de una gastros- A Chió el at Positive effects of tertiary centres for
tomía. Entre sus antecedentes destacaban ELA Amyotrophic Lateral Sclerosis on outcome and use
de inicio monomiélico diagnosticada en 2004, of hospital facilities. J Neurol Neurosurg Psychiatry
evolución bulbar en los últimos meses con la 77: 948-950, 2006
aparición de disfagia para sólidos y líquidos, BJ Traynor et al Effects of a multidisciplinary amyo-
sialorrea y accesos de tos nocturna. En el exa- trophic lateral sclerosis (ALS) clinic on ALS survi-
men físico, la paciente presentaba un empeora- val: a population based study 1996-2000 J Neurol
Psychiatry 74:1258-1261, 2003

miento importante de su enfermedad de base, Marie J. Cowan, et al The effect of a Multidiscipli-
con mayor dificultad para el control del tronco, nary Hospitalist/physician and advanced Practice
que se lateralizaba sin dominio de la cabeza. Se nurse collaboration on Hospital Cost. The journal of
encontraba despierta y orientada con paraplejía nursing administration 36:79-85. 2006
asociada. El resto de la exploración fue normal. Stephen J. Ziguras, et al A meta-analysis of the effec-
La intensa afectación bulbar impedía realizar tiveness of mental health case management over 20
years. Psychiatric services 51:1410-1421, 2000

la ventilación mecánica no invasiva. Además, Ann S. Larance et al.Case management in a hete-
la paciente había redactado un documento de rogeneus congestive heart failure population. Arch
voluntades anticipadas donde expresaba clara- Intern Med 163;809-817, 2003
mente su rechazo a la traqueostomía, intubación u otras medidas de apoyo invasivo.
Después de la colocación de la sonda de gas-trostomía percutánea, la paciente presentó epi- Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA sodio de hematemesis con hipotensión arterial. CRIBADO DE FÁRMACOS EN ELA
La paciente fue valorada por el gastroenterólogo EMPLEANDO CÉLULAS MADRE
y el médico intensivista de guardia, y se proce- PLURIPOTENCIALES INDUCIDAS (iPS).
dió a canalizar una vía venosa central en la sub-clavia izquierda y a realizar una endoscopia di-gestiva. Ésta mostró una hemorragia digestiva a El hallazgo de nuevos fármacos para tratar la la altura de la gastrostomía. La paciente presen- ELA se ve obstaculizado por la falta de acceso tó un episodio de disnea intensa, acompañado a las neuronas motoras de los pacientes de de desaturación. La auscultación cardiopulmonar ELA y a modelos extensivos, reproducibles y no identificaba ningún ruido debido a la escasa apropiados de la enfermedad. En relación a movilidad torácica de la paciente. Se realizó una esto último, se han descrito multitud de anor- radiografía de tórax que resultó normal. La pa- malidades asociadas a ELA en muestras de ciente se mostraba cada vez más disneica, por pacientes, así como en modelos animales y ce- lo que se solicitó una tomografía computerizada lulares y se han identificado varios compues- torácica de forma urgente. En esta prueba se tos que suprimen el fenotipo en modelos de apreció un neumotórax izquierdo que ocupaba ratones con ELA. Sin embargo, cuando estos más del 50% del hemitórax. Con el diagnósti- compuestos se prueban en pacientes con ELA, co de neumotórax iatrogénico, se procedió a la no se observan mejorías clínicas.
colocación de un tubo de drenaje torácico, con Con anterioridad ya se habían generado células franca mejoría de la paciente, desaparición de la madre pluripotenciales de pacientes con ELA disnea y con saturaciones del 95%. La evolución y se habían diferenciado a neuronas motoras, fue favorable, tanto clínica como radiológica- pero no estaba claro si los fenotipos moleculares mente y se le dio el alta hospitalaria.
y celulares de la ELA podrían ser reproducidos Este caso centra la atención en varios puntos in vitro. El grupo de Egawa publicó en agosto de interés. En primer lugar, es importante no de 2012 en Science Translational Medicine un buscar accesos subclavios en pacientes afec- artículo en el que comentan cómo han generado tados desde el punto de vista respiratorio. La neuronas motoras humanas derivadas de iPSCs canalización de una vía venosa central puede (células procedentes de la piel de pacientes, que ser responsable de la aparición de neumotórax mediante unas ligeras modificaciones genéticas, iatrogénico cuando se intenta abordar la vena se consigue que se conviertan en células pluri- subclavia. En segundo lugar, la radiografía de potenciales susceptibles de poder diferenciarse tórax en estos pacientes con baja capacidad en cualquier subtipo celular humano) de pacien- inspiratoria y escasa colaboración para realizar tes con ELA familiar portadores de mutaciones la técnica, puede infraestimar el grado de neu- en TDP-43, utilizándolas para identificar un motórax e incluso no mostrarlo, como ocurrió en compuesto que rescataba, según habían demos- nuestra paciente. La tomografía computerizada trado, el fenotipo asociado a la ELA.
torácica evidenció la magnitud del neumotórax, En este trabajo generaron neuronas motoras de que demostró que esta técnica puede llegar a la médula espinal de iPSCs derivadas de fibro- ser necesaria ante pacientes con disnea inex- blastos de la piel de pacientes con ELA familiar y plicable. La existencia de neumotórax puede de individuos sanos. Las iPSCs así obtenidas ex- acompañarse de una placa de tórax normal en presaban todos los marcadores de células madre estos pacientes, como ocurrió en este caso.
embrionarias humanas y fueron perfectamen- A pesar de la presunción de fragilidad de la te caracterizadas. Las líneas celulares fueron paciente, el proceso se resolvió de una manera entonces diferenciadas a neuronas motoras que conservadora, sin precisar apoyo ventilatorio.
al ser examinadas presentaban neuritas más cortas tal y como se describen en los modelos de ELA en pez cebra y un descenso en el ARNm Kaumi L, Díaz-Lobato, S. "Insuficiencia respirato-
de neurofilamentos igual que el que se observa ria aguda en una paciente con esclerosis lateral
en tejidos postmortem de pacientes con ELA.
amiotrófica debido a un neumotórax no visible en el
La variación clonal de las líneas de iPSCs con- estudio radiológico". Rev Neurol 2013; 56 (2).
tinúa siendo un obstáculo para la modeliza-ción celular de la enfermedad, por lo que en el estudio se emplearon múltiples líneas de iPSCs de los pacientes con ELA para reducir el impacto de la variación clonal, al descubrir variaciones incluso entre las líneas procedentes del mismo 10 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
paciente con ELA. Demostraron que los resul- como un fármaco que podría revertir algunos tados no eran específicos del subgrupo de los fenotipos de ELA. Sus datos sugieren que las clones analizados.
motoneuronas derivadas de iPSC de ELA po- Se ha descrito que la TDP-43 en la fracción drían ser extremadamente útiles para aclarar la insoluble en detergente de tejidos postmortem patogénesis de la ELA y para identificar nuevos en pacientes con ELA y se ha visto que está des- localizada formando preinclusiones citoplasmá-ticas (su función normal la realiza en el núcleo celular, de donde no sale hacia el citoplasma en Egawa et al. "Drug screening for ALS using patient-
personas sanas). La cantidad de TDP-43 insolu- specific induced pluripotent stem cells". Sci Transl
ble en detergente está claramente incrementada Med. 2012 Aug 1;4(145):145ra104.
en las poblaciones de neuronas motoras deriva-das de iPSCs procedentes de pacientes con ELA. Los análisis inmunohistoquímicos que se rea-lizaron revelan que la TDP-43 en las neuronas EL ESTUDIO FUNCIONAL DE LA PRIMERA
motoras derivadas de las iPSCs de los sujetos MOTONEURONA EN LA ESCLEROSIS
control se localiza principalmente en el núcleo, LATERAL AMIOTRÓFICA: LA TAREA MÁS
mientras que en las de los pacientes se distri- DIFICIL DE LA NEUROFISIOLOGÍA.
buían tanto en el núcleo como en el citoplasma, formando además en el citoplasma agregados similares a preinclusiones.
Los signos clínicos de afectación de la primera A continuación, establecieron un ensayo para motoneurona son fundamentales para apoyar medir la muerte de las motoneuronas deriva- el diagnóstico de la Esclerosis Lateral Amiotró- das de iPSCs de pacientes con ELA en respues- fica (ELA). Sin embargo éstos pueden resultar ta a arsenito, que induce estrés oxidativo. El complicados de observar en pacientes con en- arsenito incrementaba la cantidad de TDP-43 fermedad de motoneurona (ENM). Una razón en la fracción insoluble y reducía el número de podría ser la presencia de una marcada debili- motoneuronas derivadas de iPSCs de pacien- dad en las extremidades y la atrofia muscular tes con ELA que sobrevivían al compararlas característica de la ENM.
con el número de motoneuronas derivadas de Este hecho se ha observado en pacientes con iPSCs de sujetos control.
mutaciones genéticas y evidencia patológica cla- El análisis de la expresión génica, sugería que la ra de degeneración de neurona motora superior transcripción y el procesamiento del ARN esta- e inferior. Menos frecuentemente se ha obser- ban alterados en las motoneuronas derivadas vado que el patrón de degeneración de neurona de iPSCs de pacientes con ELA. De este modo motora superior en casos de ELA es diferente decidieron probar cuatro fármacos que modulan de otros procesos en los que hay daño de otras la transcripción génica en ensayos de muerte en fibras motoras descendentes de áreas motoras motoneuronas inducida por arsenito. Probaron corticales fuera de la cisura de Rolando. Concre- trichostatin A, spliceostatin A, ácido anacárdi- tamente, no se conoce bien el impacto coinci- co y garcinol, identificando al ácido anacárdico dente de la pérdida de la neurona motora espi- como un protector contra la muerte de la neu- nal y la degeneración de la interneurona espinal rona motora inducida por arsenito. También en la expresión de los síntomas habituales de la resultó que el ácido anacárdico disminuye la lesión de la neurona motora superior. Probable- expresión del ARNm de TDP-43 y también su mente, otros síntomas clínicos que sugieren una cantidad en la fracción insoluble en el detergen- alteración de la función de la neurona motora te. Además se observaba un incremento en la superior como son los movimientos en espejo longitud de las neuritas de las motoneuronas o la presencia de apraxia deberían ser evalua- derivadas de iPSC de los pacientes con ELA. El dos para apoyar la implicación de la corteza ácido anacárdico, por tanto, puede revertir po- motora en la ENM.
tencialmente el fenotipo asociado a la ELA.
Durante años se han desarrollado distintas En resumen, el grupo de Egawa identificó técnicas que ayudan al neurólogo a identificar, fenotipos moleculares y celulares asociados a medir y entender la lesión de la neurona motora ELA usando motoneuronas derivadas de célu- superior en la ELA. En este contexto se han utili- las madre pluripotenciales de pacientes con la zado varios métodos de estimulación magnética enfermedad. Además desarrollaron un ensayo transcraneal para investigar la integridad de la de cribado que identificó al ácido anacárdico corteza motora y sus vías descendentes. Los Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA 11
resultados reflejan un retraso en el tiempo de La electromiografía (EMG) tampoco es el méto- conducción central y una reducción de la ampli- do preferido para evaluar las alteraciones de la tud del potencial evocado motor, indicando daño función de la neurona motora superior, aunque del tracto corticoespinal.
algunas mediciones de las ondas F y reflejo H Sin embargo, en la ELA existen importantes y el análisis de la tasa de disparo representan evidencias de incremento de la excitabilidad un desarrollo interesante. Sin embargo, se ha cortical en fases tempranas de la progresión de abierto una nueva ventana para la EMG como la enfermedad, sugiriendo bien una fase inicial vía para evaluar la función de la neurona motora en la que la desaparición de la neurona motora superior mediante el análisis de coherencia. inferior sea compensada o representando la pri- En el pasado, varios estudios han investiga- mera alteración patogénica que conduce al mal do una actividad oscilatoria de 15-30 Hz en la funcionamiento de la neurona motora inferior. corteza motora primaria en humanos y monos Sin embargo, la combinación de resultados po- usando registros de potenciales de campo local. sitivos (incremento de la excitabilidad cortical) De hecho, la contracción de músculos dirigidos y negativos (retrasos del tiempo de conducción corticalmente origina una sincronización en la y reducción de la respuesta motora) hacen de la frecuencia de oscilación beta entre la corteza estimulación magnética transcraneal una técnica y los músculos contralaterales, así como entre complicada para documentar de forma seriada músculos individuales (coherencia intermus- la degeneración de la neurona motora superior. cular), como ya se vio hace años en estudios Numerosos grupos han dedicado mucho tiempo animales. La evidencia experimental muestra y esfuerzo para obtener la técnica de neuro- que esta oscilación es generada por la capa V imagen más sensible y sencilla para detectar del cortex motor. El análisis de correlación cru- la lesión de la neurona motora superior en la zada para estudiar el patrón de disparo de las ENM. La morfometría basada en voxels no es unidades motoras muestra que los pacientes con consistente en el cálculo del área motora; la ictus y daños en la médula espinal presentan morfometría basada en superficie muestra un una sincronización anormal de la unidad motora. adelgazamiento cortical en la circunvolución También se ha observado una importante cohe- precentral, pero con una pobre correlación con rencia en la banda beta en sujetos control y en los hallazgos clínicos; la anisotropía fraccio- pacientes con Atrofia Muscular Progresiva, pero nal evaluada mediante imágenes con tensor no en Esclerosis Lateral Primaria (afectación ex- de difusión es una aproximación prometedora, clusiva de neurona motora superior). Parece ser pero muestra cambios inespecíficos, y no es que la coherencia intermuscular en el rango de útil para cuantificar la evolución; la espectros- los 15-30 Hz es dependiente de un tracto corti- copía por resonancia magnética es sensible a cospinal intacto, mientras que no está substan- las patologías de la corteza motora, aunque los cialmente alterada por la pérdida de las células estudios realizados que han usado este método de las astas anteriores.
no son concluyentes; las imágenes obtenidas Estos resultados son muy estimulantes y abren por resonancia magnética funcional basadas en un nuevo camino en la investigación. Aunque la técnica de contraste-BOLD (contraste depen- las investigaciones tienen algunas limitaciones diente de los niveles de oxigenación sanguínea) – incluidas el pequeño número de individuos, un es potencialmente muy efectiva para explorar registro unilateral, y la ausencia de una eva- los fallos en las interconexiones neuronales en luación longitudinal sistemática (limitada a un la ELA, pero todavía es necesaria más investi- caso) – es evidente que estos estudios tendrán gación; la tomografía por emisión de positrones un gran impacto en su campo. Será posible in- usando nuevos ligandos neuroinflamatorios e vestigar la función de la neurona motora usando inhibitorios podría tener utilidad en el futuro. Sin equipos estándar de EMG y software apropiado embargo, el precio y los problemas prácticos de en cualquier centro neurológico. Complementar estas sofisticadas técnicas de imagen limitan el esta información con registros de coherencia uso a pocos centros altamente especializados. corticomuscular mediante electroencefalograma Hasta el momento, ningún método para inves- es una posibilidad atractiva.
tigar el funcionamiento de la neurona motora Actualmente, los progresos en la ciencia com- superior ha demostrado ser útil y aplicable como putacional han hecho resurgir el interés en el medida de eficacia en ensayos clínicos, a pesar estudio de las oscilaciones cerebrales. Este del entusiasmo generado por la estimulación desarrollo permite la investigación de la conec- magnética transcraneal como marcador tempra- tividad neuronal y su modulación, junto con sus no de diagnóstico.
implicaciones para el sistema motor, cognitivo, 12 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
la plasticidad cerebral y la fisiología del compor- noides en su dieta eran más propensas a hacer tamiento. La expansión de las investigaciones ejercicio y los sujetos con dietas ricas en be- del análisis de la coherencia corticomuscular e tacaroteno y luteína, que se encuentran en las intermuscular ofrecen a la neurofisiología clínica verduras de color verde, tenían un riesgo menor como herramienta para evaluar el impacto en de esclerosis lateral amiotrófica, pero los auto- los tratamientos sobre la función de la neurona res del estudio no detectaron que el licopeno, motora superior en las enfermedades degenera- la betacriptoxantina y la vitamina C rebajaran tivas del sistema nervioso central humano.
el riesgo de desarrollar la enfermedad y que, a largo plazo, el consumo de suplementos de vitamina C no se asociaba con un menor ries- de Carvalho M. Testing upper motor neuron
function in amyotrophic lateral sclerosis: the most

go de ELA. Al ser la vitamina C un antioxidante difficult task of neurophysiology. Brain. 2012
hidrosoluble tiene diferentes efectos biológicos que otros antioxidantes liposolubles, como los carotenoides. Ascherio concluye: «Nuestros hallazgos sugieren que el consumo de alimentos ricos en carotenoides puede ayudar a prevenir FRUTAS DE COLORES PARA LA ELA.
o retrasar la aparición de la ELA. Se necesitan análisis adicionales sobre los alimentos para examinar el impacto de los nutrientes de la Un mayor consumo de alimentos que contienen dieta en la ELA».
carotenoides coloridos, especialmente betaca-roteno y luteína, pueden prevenir o retrasar Referencias:
Fitzgerald KC, et al. "Intakes of vitamin C and ca-

la ELA. Por el contrario, según un estudio pu- rotenoids and risk of amyotrophic lateral sclerosis:
blicado en Annals of Neurology las dietas ricas Pooled results from 5 cohort studies". Ann Neurol.
en licopeno, betacriptoxantina y vitamina C no 2012 Nov 26. doi: 10.1002/ana.23820.
parecen reducir el riesgo de ELA.
Los carotenoides están presentes en frutas y verduras de color naranja brillante, rojo o tonali-dades amarillas y son una fuente de vitamina CÓMO O.J. BRIGANCE DE LOS RAVENS,
A. Los estudios previos que se han realizado JUNTO JESS RABOURN, ESPERAN INSPIRAR
al respecto nos indican que el estrés oxidativo CAMBIOS PARA QUE LOS FÁRMACOS PARA
juega un papel en el desarrollo de la ELA y otras LA ELA LLEGUEN A LOS PACIENTES.
investigaciones han demostrado que los indivi-duos con alto consumo de antioxidantes, tales como vitamina E, tienen un riesgo reducido de El retiro de Ray Lewis podría haber servido padecer la enfermedad, por lo que, dado que como inspiración en el campo para la victoria de la vitamina C o los carotenoides son también los Baltimore Ravens en la Super Bowl america- antioxidantes, los investigadores examinaron su na, pero fue la lucha de O.J.Brigance contra la relación con el riesgo de ELA.
ELA aparentemente la que alentó al equipo.
El autor principal de este trabajo, Alberto Asche- Toda la atención se dirigió hacia la batalla de rio, de la Escuela de Salud Pública de Harvard Brigance y su fundación, Brigance Brigade, en Boston, subraya la importancia de compren- podría haber sido breve como una victoria en la der el impacto del consumo de alimentos en el Super Bowl, pero atrajo la atención hacia una desarrollo de la ELA.
enfermedad neurodegenerativa mortal, conoci-da como enfermedad de Lou Gehrig en EE.UU. (en recuerdo a uno de los mejores jugadores de Utilizando los datos de cinco grupos potenciales Béisbol de todos los tiempos, y que desarrolló en distintos estudios, los investigadores estudia- la enfermedad a los 34 años en la década de ron a más de un millón de participantes en esta 1930) ayudando a los esfuerzos de Jess Ra- investigación, para la que se identificaron un bourn y Eric Valor.
total de 1.093 casos de ELA después de excluir Brigance, a quien el entrenador del Baltimore a los sujetos con consumo de alimentos poco John Harbaugh dedicó la victoria del Ravens el creíble. El equipo encontró que una mayor inges- domingo sobre los San Francisco 49ers, fue un ta de carotenoides totales se relacionó con un linebacker y jugador de equipos especiales con menor riesgo de esclerosis lateral amiotrófica.
los Ravens en 2000, la temporada que ganaron Así, las personas que consumían más carote- su primera Super Bowl. A los 37, en 2007, se le Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA 13
diagnosticó esclerosis lateral amiotrófica.
mer pedido. ALSETF también podría involucrarse Existe una terapia aprobada por la Food and en el desarrollo clínico. Todo el mundo dice que Drug Administration de EE.UU. para tratar la no hay tratamiento para la ELA, pero llamando a ELA, pero sólo mantiene la enfermedad a raya ETF subraya que la mayoría de los pacientes con durante unos pocos meses. Así que unas cuan- ELA no tienen acceso o no saben cómo.
tas empresas de Bay Area, dirigidas por Neural- La fundación parece que se está construyen- tus Pharmaceuticals Inc., están trabajando en do en el momento adecuado. Aunque la mayor apuesta experimental de Biogen Idec Inc.'s Neuraltus planea llevar su fármaco a ensayos (NASDAQ:BIIB) para el tratamiento de la ELA, clínicos de Fase III este año. La tradicional for- dexpramipexole, falló en la Fase III del ensayo ma de diseñar los ensayos clínicos y (demasiado el mes pasado, la FDA recientemente anun- a menudo en ELA) los fracasos clínicos, gastan ció una consulta pública para el 25 de Febrero tiempo y dinero preciosos. Su nueva organiza- donde la discusión podría finalmente allanar el ción sin ánimo de lucro ALSETF, o ALS Emergen- camino para el desarrollo de los fármacos en las cy Treatment Fund, está viendo cómo conectar empresas y los pacientes con ELA.
más rápidamente los tratamientos posteriores "Si tienes algo que funciona, será un home run," a Fase II con los pacientes de ELA. Quieren en- dijo Peter Heinecke, jefe de negocios de Xalud contrar en un futuro cercano vías para facilitar Therapeutics Inc. de San Francisco. Xalud está el acceso a los pacientes ya que para una gran apostando por su XT-101, que desempeña un cantidad de pacientes, no existe acceso a dicho papel en aprovechar las moléculas proteicas de tipo de fármacos.
señalización celular, llamadas interleukin-10, La mayoría de los pacientes se excluyen de los para neutralizar macrófagos, los leucocitos de la ensayos clínicos porque llevan demasiado tiem- sangre que recolectan basura y que se quedan po con la enfermedad como para ajustarse a los atascados en la posición de "encendido" en los requisitos mínimos. Rabourn, director ejecutivo pacientes con ELA y empiezan a atacar las neu- de ALSETF, y Valor, su director de investigación, ronas motoras.
conocen esta situación de muy primera mano. No existen tratamientos y no existe mucho en Uno de los miembros de la familia de Rabourn clínica versus cáncer, donde existen 12 compa- tiene ELA; Valor es un paciente de ELA quien, ñías que van hacia un mismo objetivo, la ELA no como Brigance, se comunica a través de sus está tan masificada.
ojos trazando letras sobre una pantalla de orde- Si las normas de la FDA se cambian – un proce- nador para escribir sus conversaciones.
so que puede llevar años – y las empresas como El problema de incluir pacientes que no se Xalud, Neuraltus y Cytokinetics Inc del Sur de ajustan a los criterios mínimos de inclusión San Francisco (NASDAQ:CYTK) siguen adelante para los ensayos clínicos es que sus resultados con la fase II de los ensayos clínicos, los pacien- individuales confunden los resultados estadísti- tes con ELA se beneficiarán. cos que las empresas quieren de los fármacos No quieren apoyar otro ensayo, el objetivo de ALSE- y que pueden acabar con el ensayo clínico y las TF es tratar una gran cantidad de pacientes y con- esperanzas de comercializarlo.
seguir datos que apoyen la incorporación del nuevo Incluso en los programas de acceso expan- fármaco de la empresa a la FDA tan rápidamente dido, donde los pacientes pueden recibir un como sea posible.
fármaco experimental fuera de los ensayos clí- Existe un valor en expansión bajo la estrecha pobla- nicos, generalmente por razones compasivas, ción de pacientes que puede haber en un ensayo.
son vistas como situaciones no ganadoras para algunas empresas.
Referencias:
Leuty R. "Like Ravens' O.J. Brigance, Jess Rabourn

El Bay Area-based ALSETF, que está incremen- hopes to inspire change in how ALS drugs get to
tando sus fondos en 2 millones de dólares, patients". The Bussiness Journal Digital Network, 4
quiere dirigir a los pacientes a terapias experi- de Febrero de 2013
mentales que pudieran funcionar en ellos. Pero considerándolo como un compañero activo para las compañías, no una cheerleader.
No quieren pensar únicamente en conseguir una gran cantidad de dinero y quedarse en la puerta principal de una empresa, eso es ineficiente. En vez de eso, quieren mantener el control median-te contrato con el fabricante y negociar el pri- 14 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
REPROGRAMACIÓN DEL LINAJE DIRECTO
Para determinar si las neuronas pos-tmitóticas DE NEURONAS POSTMITÓTICAS CALLOSAS
de la capa II/III callosa (CPNs) mantenían la EN NEURONAS CORTICOFUGALES IN VIVO.
capacidad de reprogramar su linaje, tomaron el promotor del gen Cdk5r para dirigir la expresión en CPNs postmitóticas. En la corteza cerebral Una vez programadas para adquirir una fun- en desarrollo, Cdk5r se restringe a neuronas ción e identidad específica las células raramen- migratorias, postmitóticas. Los vectores de te cambian in vivo. Las neuronas del sistema expresión Cdk5r_Fezf2 y Cdk5r_control fueron nervioso central (SNC) en particular son un electroporados en el útero dentro de progeni- clásico ejemplo de un tipo celular estable y di- tores corticales, por lo que el trabajo se realizó ferenciado. Con la excepción de algunos nichos en los cerebros de ratones vivos en lugar de las neurogénicos en el adulto, donde un limitado tradicionales células en placas Petri. En ambos grupo de subtipos neuronales continúan siendo casos se hicieron visibles en capas superiores regenerados a lo largo de la vida, las neuronas pero en el caso de las neuronas que expresa- del SNC sólo se originan durante el desarrollo ban Fezf2 mostraban un cambio reproducible embriónico y postnatal temprano.
en migración, con un grupo de neuronas locali- Una vez creadas, las neuronas permanecen zadas ectópicamente en capas más profundas. en un estado post-mitótico y no cambian su Un análisis más profundo de estas neuronas identidad a lo largo de la vida. Trabajos pre- muestra que jóvenes CPNs post-mitóticas son vios habían demostrado que un ratón completo capaces de adquirir características de CFuPNs, podría ser clonado transfiriendo el núcleo de manteniendo la capacidad de reprogramar algunos tipos neuronales en oocitos sin núcleo. aspectos fundamentales de su identidad mole- Estos trabajos apoyan el argumento de que en cular in vivo. Estos cambios ocurren a pesar de las neuronas del SNC existen cambios fenotí- la localización ectópica de las neuronas seme- picos sin una irreversible pérdida de material jantes a CFuPN y a través del uso de un factor genético y que los mecanismos que mantienen de transcripción único, sugiriendo que se puede la identidad de la célula pueden reajustarse obtener una mayor eficacia de reprogramación bajo condiciones apropiadas. Por ejemplo, las empleando otros ambientes más instructivos o neuronas motoras espinales pueden cambiar de combinando Fezf2 con otras señales modificado- tipo si se manipulan inmediatamente después ras del destino celular. de salir del ciclo celular. Del mismo modo es importante señalar que el En el trabajo publicado en la revista Nature Cell número de CPNs capaces de reprogramarse es Biology por el grupo de Caroline Rouaux y Paola alto durante las primeras etapas del desarrollo Arlotta, del Departamento de células pluripoten- postmitótico, pero la eficiencia es menor confor- ciales y biología regenerativa de la Universidad me va pasando el tiempo. Existe por tanto un de Harvard, en el Hospital General de Massa- período crítico en la plasticidad de las neuronas chusetts, Boston, EE.UU.(feb 2013), sobre si las postmitóticas. El descubrimiento realizado im- neuronas excitatorias del neocortex pueden ser plica que tal vez el cerebro no es tan inmutable dirigidas para reprogramar su identidad post- como pensamos, porque al menos durante una mitótica de un subtipo a otro in vivo. En sus ventana de tiempo uno puede reprogramar la experimentos, trabajaron con neuronas de la identidad de una clase neuronal a otra. Este tra- capa-II/III del cuerpo calloso, que conectan los bajo prepara el camino para estudios del meca- dos hemisferios del cerebro y las convirtieron en nismo cuyo objetivo sea extender el periodo de neuronas de la capa V/VI corticofugal. Ambos posible reprogramación neuronal en el cerebro subtipos neuronales se generan durante el desa- maduro. Si fuera posible, esto tendría enormes rrollo y no se regeneran en el adulto.
implicaciones para el tratamiento de todas las El desarrollo de los programas moleculares que enfermedades neurodegenerativas. controlan la proyección de las neuronas cortico- Las enfermedades neurodegenerativas típica- fugales está iniciándose. En particular, el factor mente afectan a un grupo poblacional espe- de transcripción Fezf2 es un potente gen maes- cífico de neuronas, dejando muchas intactas. tro necesario para el desarrollo de proyecciones Por ejemplo, en la ELA se afectan las neuronas neuronales subcerebrales, una clase de CFuPNs corticoespinales en el cerebro y las neuronas y cuya sobreexpresión es suficiente para conferir motoras en la médula espinal, entre las muchas la identidad neuronal corticofugal de progenito- neuronas del sistema nervioso que mueren se- res neuronales destinados a generar diferentes lectivamente. ¿Qué pasaría si uno pudiera tomar poblaciones neuronales. neuronas que se salvaron durante una determi- Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA 15
nada enfermedad y las convierte directamente pasticidad era el resultado de la degeneración en las neuronas que se están muriendo? En el de la neurona motora superior en la corteza caso de la ELA, sería posible generar incluso un cerebral. Aunque la degeneración de otros tipos pequeño porcentaje de neuronas corticoespina- neuronales podría también causar espasticidad, les motoras, que probablemente sería suficiente en particular de neuronas serotoninérgicas, para recuperar su funcionamiento básico.
esta última hipótesis aún no había sido estudia- Pero como siempre, aún queda mucho camino da en profundidad.
por recorrer para confirmar estas hipótesis y En investigaciones anteriores se encontraron encontrar las herramientas para poder realizar que los niveles de serotonina en pacientes con los cambios de tipo celular.
ELA descendían significativamente y que los ni-veles más altos se correspondían con los pacien- tes que vivían más tiempo, sugiriendo que los Rouaux C., Arlotta P. "Direct lineage reprogram-
ming of post-mitotic callosal neurons into corti-

niveles de serotonina podrían influir en el curso cofugal neurons in vivo." Nat Cell Biol. 2012. Dec
de la enfermedad. Sin embargo, no existían investigaciones que apoyase una implicación directa de los niveles de serotonina a nivel del sistema nervioso central.
En el artículo publicado por el grupo de Dentel DEGENERACIÓN DE NEURONAS
en la revista Brain en Octubre de 2012 se realizó SEROTONINÉRGICAS EN LA ESCLEROSIS
un estudio patológico en 7 pacientes con ELA y LATERAL AMIOTRÓFICA: UNA POSIBLE
6 sujetos control observando que las neuronas CAUSA DE LA ESPASTICIDAD.
serotoninérgicas centrales sufrían un proceso degenerativo en pacientes con ELA. Además, las La espasticidad es un síntoma presente en mu- proyecciones serotoninérgicas que se dirigen ha- chas enfermedades motoras que consiste en el cia las neuronas motoras de la médula espinal e incremento del tono muscular y una exagerada hipocampo también degeneran. Desde un punto respuesta muscular al estiramiento. Se desa- de vista funcional, los estudios en animales tam- rrolla después de un trauma, en particular tras bién sugieren que la espasticidad podría surgir de daño en la médula espinal, o en el curso de la pérdida serotonérgica.
enfermedades degenerativas como la esclerosis En ratones SOD1 (G86R), un modelo transgénico lateral amiotrófica. La espasticidad describe la de ELA, los niveles de serotonina disminuyen en principal manifestación de la neurona motora el bulbo raquídeo y en la médula espinal antes superior en el subtipo de ELA llamado escle- del inicio de los síntomas motores. Además, rosis lateral primaria y que también puede ser presentan una atrofia evidente de los cuerpos ce- reconocida en otros pacientes con ELA. Es un lulares de las neuronas serotoninérgicas con una síntoma doloroso e inhabilitante, cuyas opcio- degeneración de las neuritas en el inicio de la nes de tratamiento siguen siendo limitadas, enfermedad. Hipotetizaron que la degeneración especialmente en los pacientes con ELA, y con de las neuronas serotoninérgicas podría consti- esclerosis lateral primaria.
tuir la base de la espasticidad en la ELA e inves- Los mecanismos de espasticidad se han es- tigaron esta hipótesis in vivo en ratones SOD1 tudiado principalmente después de un daño (G86R) midiendo las contracciones espásticas medular. Uno de los principales mecanismos del músculo de la cola en respuesta a estímulos lo constituye el daño en los axones serotoni- mecánicos. En ratones SOD1 (G86R) las contrac- nérgicos que inervan las neuronas motoras ciones se observaban en fases tardías de la en- inferiores y que mantienen una excitabilidad fermedad. Estas contracciones fueron suprimidas adecuada. Después del daño, el corte de los mediante agonistas inversos de los receptores axones serotoninérgicos conduce a una hipoex- 5-hydroxytryptamine-2b/c. En relación con esto, citabilidad transitoria de las neuronas motoras la expresión de los receptores de 5-hydroxytryp- inferiores. Tras unas pocas semanas, las neu- tamine-2b estaba altamente elevada en el inicio ronas motoras inferiores compensan la pérdida de la enfermedad. Todo mostraba que las neuro- de la entrada de serotonina con la produc- nas serotoninérgicas degeneran durante la ELA y ción constitutivamente activa de receptores que podría explicar la espasticidad en ratones. 5-hydroxytryptamine (5-Ht)-2b y receptores Tras la obtención de estos resultados los auto- 5-Ht2c, conduciendo a una hiperexcitabilidad y res consideran que sería necesaria la realización provocando posteriormente espasticidad. En la de un riguroso ensayo clínico para evaluar si la ELA, tradicionalmente se pensaba que la es- cyproheptadine (agonista de los receptores de 16 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
5-hydroxytryptamine-2b/c) pudiera ser de inte- En el modelo animal, los cambios morfológicos rés para tratar la espasticidad en pacientes con en los oligodendrocitos de la materia gris tie- ELA, aunque el tratamiento de la espasticidad nen lugar aparentemente antes del inicio de la podría también conducir al empeoramiento de la enfermedad, incrementándose durante la pro- función motora como se observa en el caso de gresión de la misma, para finalmente morir. Esta daño en la médula espinal. En resumen, la pérdi- pérdida se compensa por un incremento de la da de las neuronas serotoninérgicas forma parte proliferación y la diferenciación de las células de los procesos degenerativos en ELA y puede precursoras. Sin embargo, estos nuevos oligo- estar implicado en la espasticidad. Serán nece- dendrocitos diferenciados, presentan deficiencias sarias más investigaciones para determinar si la como sugiere la reducción de la proteína básica degeneración serotoninérgica tiene consecuen- de la mielina y la expresión del transportador de cias más profundas en la patofisiología de la ELA.
monocarboxilato 1 (MCT1) que proporciona a la neurona motora soporte nutritivo a través de la liberación de lactato, nutriente esencial para la Dentel C, et al. Degeneration of serotonergic
neurons in amyotrophic lateral sclerosis: a link to

mielinización del oligodendrocito.
spasticity. Brain. 2012 Oct 31.
Se ha visto que una reducción de MCT1 in vitro así como in vivo induce la muerte de la neurona motora y en pacientes con ELA y modelos con ratones, los niveles de expresión de MCT1 están OLIGODENDROGLÍA: NUEVOS ACTORES EN
reducidos significativamente contribuyendo a la muerte neuronal. En condiciones de baja gluco-sa, el número de células de la línea oligodendro- La contribución de las células de glía a la neu- cítica y su mielinización se reduce, pero cuando ropatología y el fenotipo de la esclerosis lateral se añade L-lactato exógeno al medio de cultivo, amiotrófica han sido centro de investigación la mielinización se reestablece. La pérdida de básica y traslacional. Sin embargo, mientras que MCT1 contribuiría a la degeneración de la neuro- los astrocitos y la microglía se han estudiado en na motora directamente al desempeñar un papel gran detalle, la contribución de los oligodendro- central en el soporte metabólico de las neuronas citos se ha descuidado por completo.
por parte de los oligodendrocitos.
Los oligodendrocitos, una de las células gliales En relación a la urgente necesidad de obtener más importantes, envuelven a los axones con implicaciones terapéuticas, el salto a establecer una vaina de mielina que ayuda, guía y acelera conclusiones dogmáticas no está justificado. la propagación de señales en el sistema nervio- Actualmente no existen evidencias de que una so central. Recientemente, se ha demostrado intervención a nivel de la oligodendroglía sea que también contribuyen al suministro de ener- beneficioso in vivo. Sin embargo, el hecho de gía axonal y a su metabolismo. Se conoce bas- que la pérdida de la expresión de MCT1 resulte tante bien que los oligodendrocitos son dianas en la muerte de la neurona motora in vitro y de de enfermedades infecciosas e inmunes y se ha una axonopatía in vivo, presumiblemente por la sugerido que desempeñan un papel en la neu- pérdida del suministro de lactato, nos sugiere rodegeneración. Se ha visto que los oligonden- el intento de modificar el suministro de ener- drocitos contribuyen a la neuropatología de la gía celular. Aunque existen datos que muestran ELA y que en algunas formas de la enfermedad que niveles altos de glucosa o niveles altos de como la vista en portadores de la mutaciones en lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y ni- SOD1 (superóxido dismutasa citosólica), existen veles de colesterol se asocian positivamente con evidencias de que el tracto piramidal está des- el inicio o supervivencia de la enfermedad en mielinizado, pero la investigación de su contri- pacientes con ELA y algunas otras enfermedades bución funcional a la enfermedad se encuentra relacionadas, la importancia de estos resultados aún en etapas iniciales.
permanece aún en fase especulativa.
Philips y colaboradores han publicado en Febrero Es evidente que estos estudios apoyan el con- 2013 en la revista Brain un artículo donde impli- cepto de que la ELA no es una enfermedad can a los oligodendrocitos y sus células proge- centrada en una única célula, y que aspectos nitoras de la materia gris ventral de la médula metabólicos a nivel celular, pueden desempeñar espinal en el desarrollo de la ELA. Han descrito un papel importante en la patogénesis. Hay que cambios degenerativos en los oligodendrocitos esperar con interés, e ilusión, otros estudios de pacientes con ELA y en el modelo de ELA de longitudinales de la patología oligodendroglial y ratón SOD1G93A.
su función en pacientes que validen el concepto. Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA 17
Así como estudios que demuestren la especifici- rias de rata que sobreexpresan TDP-43 y tratan- dad de estos hallazgos en la ELA. El tiempo dirá do además algunos cultivos con pequeños ARNs si esta nueva percepción de la patología en ELA de interferencia para Dbr1 se observó que el puede ser explotada terapéuticamente, o no.
exceso de TDP-43 doblaba el riesgo de muerte de las neuronas, pero el knockdown (ratón con la expresión del gen inhibida) de Dbr1 disminuía Ludolph AC. "Oligodendroglia: new players in am-
yotrophic lateral sclerosis." Brain. 2013 Feb;136(Pt

el riesgo en un 20%.
¿Por qué una enzima desramificadora de ARN Philips T et al. "Oligodendrocyte dysfunction in the
puede proteger de la toxicidad de TDP-43? Se pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis."
hipotetizó que los lazos de los intrones, que no Brain. 2013 Feb;136(Pt 2):471-82.
se procesan por un Dbr1 no funcional, podrían actuar de señuelos, atraer a TDP-43 que es una proteína de unión a ARN y prevenir su toxicidad. De este modo la inhibición de Dbr1 en células UN GRUPO DE INVESTIGADORES CAZAN A
que están sufriendo la toxicidad de TDP-43 po- TDP-43 CON LAZOS DE ARN.
dría acorralar la proteína, previniendo su tras-locación al citoplasma. Sin embargo, el uso de señuelos podría ser un enfoque erróneo ya que La proteína TDP-43 forma inclusiones neuro- no disuelve las inclusiones de TDP-43, origina nales en la mayoría de los casos de ELA y en otras y es difícil predecir si los lazos pueden dar muchos casos de DFT, e incluso, las mutaciones problemas a las personas con proteinopatías en TDP-43 causan algunas formas de esclerosis TDP-43. En el núcleo, los señuelos no supon- lateral amiotrófica (ELA) y en raras ocasiones drían ningún problema por la pérdida de la fun- de DFT. Exactamente cómo TDP-43, mutante ción de TDP-43, pero deberían complementarse o normal, contribuye a la enfermedad no está con otros métodos para restaurar su correcta claro, pero existen principalmente dos posibles función nuclear.
mecanismos. En células enfermas, TDP-43 se ¿Qué hay sobre los efectos secundarios? Las acumularía en el citoplasma, limitando su papel levaduras parecen que están bien sin Dbr1, pero nuclear natural y precipitando la patología. El no tienen una gran cantidad de intrones. Las segundo mecanismo de la enfermedad consisti- células de mamífero presentan más intrones, y ría en que los agregados citoplasmáticos que se de este modo más lazos que eliminar. Además forman son tóxicos. De este modo, todas las es- no todos los intrones son basura – algunos dan trategias dirigidas a suprimir la toxicidad de los lugar a ARNs no codificantes, que se perderían agregados citoplasmáticos de TDP-43 podrían si los lazos no se procesasen. En experimentos ser supuestamente efectivas.
con neuronas de ratas, altas concentraciones La investigación, dirigida por el profesor Gitler de ARN antisentido para Dbr1 envenenaba las de la Universidad de Stanford en Palo Alto y células. Para eludir estas cuestiones los inves- Robert Farese del Gladstone Institutes en San tigadores están buscando desarrollar un trata- Francisco, encontró que existen lazos de ARN miento sintético: lazos señuelos resistentes
que protegen a las células de la sobreexpresión a Dbr1 que pudieran atraer TDP-43 sin
de TDP-43. Los lazos actúan como señuelo para interferir el procesamiento normal de los lazos atraer a TDP-43, alejando a otras moléculas propios de la célula.
esenciales de su perjudicial camino, según pro-ponen en un artículo de la revista Nature Gene- tics del 28 de Octubre.
Dance, Amber. "Researchers lasso TDP-43 with RNA
Se realizó un doble análisis genómico buscan- lariants". The ALS Forum, 6 de Noviembre de 2012.
Armakola M, Higgins MJ, Figley MD, Barmada SJ,

do mutaciones que suprimiesen la toxicidad de Scarborough EA, Diaz Z, Fang X, Shorter J, Krogan
TDP-43 en levaduras. El mayor supresor de la NJ, Finkbeiner S, Farese RV Jr, Gitler AD. Inhibition
actividad de TDP-43 fue el provocado por una of RNA lariat debranching enzyme suppresses TDP-
deleción encontrada en Dbr1, la enzima des- 43 toxicity in ALS disease models. Nat Genet. 2012
ramificadora de ARN. Recientemente se han implicado a proteínas de unión a ARN y rutas de procesamiento de ARN en el desarrollo de la ELA y Dbr1 actúa sobre lo que queda de los intrones, con forma parecida a una Q, en el procesamien-to del pre-ARNm. En neuronas corticales prima- 18 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
LA METILACIÓN EN ARGININA DIFERENCIA
confirmó que los metilos inhibían la unión de la LA ELA-FUS DE LA DLFT-FUS.
transportina a FUS, los péptidos sin metilar de FUS se unían más fuertemente a la transportina. Estudios posteriores revelaron un nuevo y gran Tras los últimos descubrimientos, sobre todo con dominio de unión a transportina en FUS que es TDP-43 y C9orf72, la comunidad científica pien- sensible a la metilación en arginina, aumentan- sa que la demencia frontotemporal (DFT) y la do la visión de los científicos acerca de cómo la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) son dos ma- transportina se une a su carga.
nifestaciones de la misma patología, pero Chris- Para investigar lo que esto significaría en la tian Haass y Dorothee Dormann han analizado enfermedad humana, el equipo creó anticuer- las diferencias entre las dos y lo presentaron en pos específicos para FUS metilada. En secciones el 8º Congreso Internacional de demencia fron- control de cerebro, FUS metilada sólo apareció totemporal, que tuvieron lugar entre el 5 y el 7 en el núcleo. En todos los casos de ELA, FUS de Septiembre de 2012 en Manchester, U.K.
metilada no sólo estaba en el núcleo, también Los científicos de la Ludwig-Maximilians-Univer- en agregados citoplasmáticos. Sin embargo, sität en Munich, Alemania, también describieron en DLFT, FUS metilada estaba de nuevo en el su trabajo en el EMBO Journal online del 11 de núcleo pero las inclusiones FUS positivas en el Septiembre. Encontraron que, en algunos casos citosol no estaban metiladas. de ELA debido a mutaciones en FUS y de dege- Los diferentes estados de metilación en los neración lobular frontotemporal (DLFT) asociado agregados de FUS sugieren 2 vías para la for- a proteinopatía FUS, los mecanismos celulares mación de las inclusiones en ELA y en DLFT, dijo de la enfermedad eran algo distintos. Ambas Haass en su presentación. El mecanismo en ELA enfermedades se caracterizan por presentar es bastante simple. Dormann y Hass proponen agregados de FUS y gránulos de estrés, sin em- que el defecto en NLS de FUS le previene de su bargo la anormal metilación en arginina de FUS unión a la transportina y le secuestra en el cito- marca sólo la patología DLFT, no en la ELA. La plasma, donde se acumula y se agrega.
metilación de la arginina y los defectos posterio- La situación es más compleja en DLFT. Además res en la importación nuclear podrían constituir de la pérdida de la metilación de FUS Dormann una nueva área de investigación en las enferme- descubrió que en trabajos previos se había dades neurodegenerativas, según comentaron mostrado que cuando FUS agregaba en DLFT lo los investigadores.
hacía junto con TAF15 y EWS, miembros rela- En células sanas, FUS es una proteína nuclear. cionados con la familia de proteínas FET, que A través de una secuencia de localización nu- también son sujeto de metilación en arginina. clear (NLS) en su extremo carboxi-terminal, se Este trío comparte a la transportina como im- engancha en la lanzadera nuclear trasportina-1 portador nuclear, y la transportina por sí misma para entrar al núcleo. En algunos casos de ELA, también aparece en las inclusiones citoplásmicas mutaciones en la NLS (ELA-FUS) la convierte en en DLFT-FUS. En esta forma de DLFT, además, proteína citosólica. Existe un subtipo de DLFT parece que FUS, TAF15 y EWS también sufren en la que FUS se atasca en el citoplasma (DLFT- algún defecto generalizado en el transporte al FUS), pero su NLS es normal, algo debería núcleo. Haass y Dormann proponen que las tres explicar esta deslocalización. Desde que FUS se deben estar hipometiladas. Sin grupos metilos sabe que es sujeto de una metilación post-tra- que interfieran se unen de forma extra fuerte a duccional, el laboratorio de Dormann en Haass la transportina y de alguna manera la arrastra investiga si algunos de estos grupos metilos a las inclusiones citoplasmáticas. Los autores podrían influir en la localización celular.
proponen que DLFT-FUS se caracteriza por un Empezó tratando células HeLa mutantes para defecto más generalizado en el importe nuclear FUS NLS, con AdOx, un inhibidor de amplio mediado por transportina.
espectro de la metilación. A pesar de presen- El trabajo avanza un largo camino hacia resol- tar la mutación, FUS se trasladaba de forma ver el puzzle sobre ELA y DLFT, comentó Ema- normal al núcleo. Estos hallazgos sugieren que nuele Buratti del Centro Internacional para la metilación influye fuertemente en la reten- Ingeniería Genética y Biotecnología en Trieste, ción de FUS en el citosol.
Italia. "Aunque ELA-FUS y DLFT-FUS se ha Pensando en que la metilación podría interferir visto que se solapan en el fenotipo clínico y en con la interacción transportina-FUS, Dormann la neuropatología, no existe explicación por la incubó la transportina recombinante con pép- que los individuos afectados por la patología tidos sintéticos metilados y sin metilar. Esto de la misma proteína desarrollen una u otra Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA 19
forma de enfermedad." Media década después, ¿cómo se ajustan los "Aunque los mecanismos sean diferentes, la nuevos modelos? No tan bien como se espera- característica común, la deslocalización intra- ba… Los científicos que han caracterizado los celular de FUS apoya el concepto de que ELA y modelos iniciales han descubierto, inesperada- DLFT están estrechamente relacionadas, pero mente, fenotipos que podrían acabar con los no como una simple variedad," añadió Ian Mac- sueños de probar fármacos en algunos ratones kenzie del Hospital General de Vancouver en TDP-43. Cinco años en el mundo del diseño de Canadá, coautor del estudio.
ratones es un período corto de tiempo, les costó La investigación es específica para ELA y DLFT 20 años conseguir un buen modelo para las con patología en FUS, anotó Haass. La coauto- mutaciones en la hemoglobina responsables de ra Manuela Neumann del Centro Alemán para la anemia falciforme. El mensaje que los científi- Enfermedades Neurodegenerativas en Tübingen cos tienen que llevarse a casa es que la rigurosa especula con que podría tener unas implica- caracterización del modelo tiene que preceder al ciones más amplias. "Dada la gran cantidad de uso del descubrimiento de fármacos.
proteínas de unión a ARN que están metiladas Robert Baloh del Cedar-Sinai Medical Center en arginina y considerando el incremento en el en Los Angeles fue el pionero en trabajar con número de proteínas de unión a ARN implicadas ratones mutantes en TDP-43. Su modelo ex- en ELA y DFT, es posible que la desregulariza- presa una sustitución de Alanina-315-Treonina ción de la metilación en arginina pudiera estar también encontrada en la ELA en humanos. En implicada también en las patologías no relacio- investigaciones posteriores los investigadores nadas con FUS".
descubrieron que no es la neurodegeneración la que mata a los ratones de Baloh, morían de una obstrucción intestinal. Aun expresando la misma Dormann D, Madl T, Valori CF, Bentmann E, Ta-
hirovic S, Abou-Ajram C, Kremmer E, Ansorge O,

mutación genética, los ratones y los humanos Mackenzie IR, Neumann M, Haass C. "Arginine
pueden desarrollar diferentes enfermedades.
methylation next to the PY-NLS modulates trans-
Estos resultados desalentadores han llevado a porting binding and nuclear import of FUS". EMBO
los investigadores a estudiar más profundamen- J. 2012 Sep 11.
te la patología y los síntomas. El Jackson Labo- Dance, Amber. "Arginine Methylation Distinguishes
tatory en Bar Harbor, Maine (JAX), cría, distri- ALS-FUS From FTLD-FUS". The ALS Forum. 21 de
buye y también están analizando el fenotipo del ratón de Baloh.
Hasta el momento, al menos se han publicado datos de 10 estirpes de TDP-43. En general, fueron difíciles de obtener porque, debido al papel de la proteína en el desarrollo, es compli- ¿ESTÁN LOS RATONES TDP-43 A LA
cado conseguir un ratón knockout (con la delec- ALTURA DE LAS EXPECTATIVAS?.
ción absoluta del gen y por tanto de la proteína que produce) y porque la capacidad para regular Durante más de una década, los investigadores los niveles de su propia proteína complica la so- de ELA se han limitado a emplear ratones que breexpresión. Hablando en términos generales, expresan el mutante humano de la superóxi- las líneas comparten muchas características. La do dismutasa 1 (SOD1), la cual representa un mayoría parecen semejantes a la ELA, aunque muy pequeño porcentaje de los casos de ELA los investigadores puedan dirigir hacia un feno- familiar. Sin embargo, los experimentos con tipo de DFT usando un promotor específico de los ratones SOD1 han fallado hasta la fecha al prosencéfalo. Los animales tienden a desarrollar no proporcionar los fármacos necesarios para problemas de movimiento y mueren jóvenes, reducir la enfermedad.
sufren neurodegeneración y neuroinflamación. Cuando se demostró que la proteína TDP-43 Las inclusiones de ubiquitina salpican sus neu- (TAR DNA binding protein 43) no sólo se en- ronas. La proteína TDP-43 abandona el núcleo y cuentra mutada en algunos casos de esclerosis se fragmenta, aunque extrañamente no se unen lateral amiotrófica, sino que además, se deposi- a la ubiquitina en esos agregados como frecuen- ta en inclusiones en la mayoría de casos de ELA temente lo hace en muestras de tejido humano.
esporádica, e incluso en un subtipo de demencia El ratón reproduce un gran parte de la patología frontotemporal (DFT), muchos laboratorios es- y del fenotipo de la enfermedad. Y parece que peranzados se dieron prisa en desarrollar nue- asemeja más estrechamente a la ELA esporádica vas líneas de ratones.
que el modelo de SOD1 porque el ratón enferma 20 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
independientemente de si expresa el mutante o obstrucción en el intestino grueso. "Sus intesti- la estirpe salvaje de TDP-43. Por el contrario los nos estaban completamente llenos de comida". ratones con la estirpe salvaje de SOD1 huma- Los síntomas son intestinales, pero la raíz de la no desarrollan mínimamente la enfermedad y causa es probablemente neuronal. Los investi- tienen una esperanza de vida normal.
gadores observaron que el intestino grueso del modelo animal podría contener unas pocas célu- Control de Calidad
las ganglionales autónomas. Esto podría sugerir Reproducir la patología es sólo el primer paso. que el sistema nervioso autónomo, el cual con- Los estudios de tratamiento, con un determina- trola cómo el intestino hace avanzar la comida, do modelo animal (ensayos preclínicos) nece- se para en el ratón TDP43. "No hay nada mal en sitan reunir ciertos estándares de calidad. Por el intestino en sí mismo", comentó Baloh. "Es un ejemplo, al principio, los científicos que utili- problema del control del intestino". Esto no se zaron el modelo transgénico que sobreexpresa conoce que sea un síntoma de la ELA en huma- el gen humano mutante SOD1 con la mutación nos, aunque ocasionalmente haya pacientes que G93A, probaron los tratamientos tan sólo en 4 comenten padecer problemas digestivos.
ratones por grupo de tratamiento. Estos estu- Otros modelos emplean el mismo promotor prió- dios generaron artículos en las revistas cientí- nico, pero hasta el momento los investigadores ficas más destacadas, pero después no fueron no han visto obstrucción intestinal. Se piensa reproducibles en otros laboratorios y en estudios que debe estar relacionado con los niveles de de validación más extensos y ni mucho menos expresión del transgen que es más alto en la en ensayos clínicos.
cepa de Baloh o con el locus donde el TDP-43 Un estudio basado en 5429 ratones permitió humano se introdujo en el genoma del ratón. sacar la conclusión de que al menos se necesi- Otros investigadores han observado el mismo taban 24 ratones por grupo para cuantificar de problema con la expresión de altas concentra- forma precisa un 5% de mejoría en términos de ciones del ratón transgénico tau, una línea que supervivencia. Estos grupos deberían estar equi- también porta el promotor priónico.
librados entre machos y hembras, porque los machos enferman más rápidamente. Más tarde Degeneración versus desarrollo
se recomendó eliminar los animales que morían Debido al bloqueo del intestino, el ratón de Ba- temprano de algo distinto a la neurodegenera- loh nunca llegó al punto donde sufriría la atrofia ción y que pudiera confundir los resultados.
muscular y la neurodegeneración típica de la En la comunidad de investigadores de Alzheimer, ELA. En la médula espinal aparecen menos neu- entre otras, se está extendiendo la conciencia ronas motoras que lo normal, pero no presentan del problema de la reproducibilidad. Los cien- signos de degeneración o apoptosis. Especu- tíficos frecuentemente generan nuevos mutan- laron con que las neuronas motoras ausentes tes en cepas híbridas porque es más práctico podrían no haberse desarrollado.
trabajar con ellas. Por ejemplo, sus embriones La mayoría de los modelos se basan en un tienen núcleos mayores que son más fáciles de transgen de TDP-43 que se activa tras el naci- inyectar. Pero el fondo genético puede afectar miento. Estos transgénicos pueden ciertamente enormemente a sus características, en este caso informar a los científicos del papel fisiológico de su esperanza de vida variaba enormemente.
TDP-43. Pero, para la relevancia de la enferme- El primer cambio para poner a punto la línea de dad, se necesita conocer qué hace TDP-43 en el investigación con fármacos empezaba por tener desarrollo. Acerca de la función de la proteína que criar un número suficiente de ratones. Parte no se sabe qué está haciendo en el desarrollo, del problema es que los machos transgénicos pero el gen es claramente importante ya que los enferman demasiado rápido y no queda mucho embriones knockout no sobreviven.
tiempo para criar. La estirpe salvaje de ratones El equipo de Lewis de la Universidad de Flori- de laboratorio viven al menos 2 años, mientras da en Gainesville creó un ratón TDP-43, con que los ratones transgénicos machos alrededor la proteína reprimida a no ser que los anima- de 100 días y los ratones hembras pueden llegar les se alimenten con doxyciclina. Los ratones a los 200 días.
sometidos a una dieta libre de doxyciclina se asemejan mucho más que otros modelos de El intestino, no el cerebro, condena al ratón ELA
TDP-43. Tienen cerebros más pequeños aun- El ratón de Baloh no moría de una neurodegene- que el tejido no encoge con la edad como se ración progresiva, pasaban de estar sanos a mo- esperaría por la neurodegeneración. En cam- rir en un par de días. La causa resultó ser una bio, la tasa de crecimiento del cerebro del Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA 21
ratón transgénico cae entre los 12 y 24 días FUNCIONES DE TDP-43: TDP-43 QUE
de edad, cuando todavía el cerebro está en REGULA LOS VASOS SANGUÍNEOS EN
desarrollo. Otro modelo de TDP-43 muestra PECES, SE ENCUENTRA FOSFORILADO EN
también cerebros de bajo peso en vida.
A continuación el equipo alimentó con doxycicli-na al ratón hasta su destete a las tres semanas de edad para suprimir TDP-43. Ellos vieron algo En el 8º Congreso Internacional de Demen- bastante diferente, los animales no mostraban cia Frontotemporal, celebrado entre el 5 y el 7 síntomas físicos, pero el cerebro, progresiva- de Septiembre de 2012 en Manchester, Reino mente, perdía neuronas. Sus cerebros se atro- Unido, los asistentes aprendieron que los peces fiaron hasta niveles por debajo del peso normal cebra y los nematodos, respectivamente, podían y continuó descendiendo. En resumen, la patolo- ofrecer a los investigadores estudios sobre TDP- gía empezó a parecerse a una enfermedad neu- 43, pieza clave en la patología de la demencia rodegenerativa en la vejez como podría ser la frontotemporal (DFT) y la ELA.
DFT. Los ratones incluso mostraron inclusiones Bettina Schmidand y Christian Haass del Ger- positivas para TDP-43 y ubiquitina. Lewis anima man Center of Neurodegenerative Diseases a otros investigadores con los modelos de TDP-43 (DZNE) en Munich, Alemania, eliminaron el gen a intentar la modificación posterior al desarrollo.
en embriones de pez cebra y observó deforma-ciones no sólo en las neuronas motoras de los Los ratones TDP-43 - ¿Son buenos para todo?
animales, sino también en los músculos y vasos Que existan muchas diferencias entre las protei- sanguíneos. Por otro lado y trabajando con el nopatías en ratones TDP-43 y en humanos TDP- gusano Caenorhabditis elegans, Nicki Liachko 43, no significa que los ratones no sean útiles. del Veterans Affairs Puget Sound Healthcare Se aconseja a los científicos que caractericen System en Seattle, Washington, identificó la completamente las cepas con las que estén tra- enzima que fosforila TDP-43, un evento clave en bajando y elijan cuidadosamente las preguntas la patogenicidad de la proteína en nematodos y que los ratones puedan contestar. Por ejemplo, quizás del mismo modo en personas. Descubrió con el modelo de Baloh, el problema intestinal que la quinasa del ciclo celular CDC7 era la res- hace que la supervivencia sea un resultado po- ponsable de la fosforilación de TDP-43.
bre de cuantificar. Todavía los investigadores es- Los investigadores aprovecharon las caracte- tán interesados en elementos de la enfermedad rísticas particulares de este modelo, comentó como la degeneración en la unión neuromuscu- Schmid. Los cribados con ARN de interferencia lar o cómo los animales empiezan rápidamente realizados son sencillos de realizar en nemato- a arrastrar sus extremidades, pudiendo conse- dos, además, aunque haya otros modelos ani- guir justamente lo que necesitan de ese modelo. males de TDP-43, el gusano realmente mimetiza Por ejemplo, los ratones machos del modelo de la fosforilaciones en TDP-43 vistas en humanos. Baloh (pues las hembras viven más tiempo y su El pez cebra permite a Schmid anular TDP-43 enfermedad es demasiado variable) podrían ser limpiamente y analizar estadios de desarrollo mejor modelo para la neuropatía intestinal.
que son difíciles de estudiar en mamíferos. Los Aún se continúa, por lo tanto, buscando el mejor embriones de ratón sin TDP-43 mueren antes modelo de TDP-43 para la ELA.
de nacer, por ejemplo, pero esto sólo muestra a Una vez que los investigadores obtengan un los investigadores que el gen debe ser decisivo fármaco que testar, es útil intentarlo en un en el desarrollo. Los embriones de peces con el modelo de TDP-43. Su valor como modelos TDP-43 eliminado mueren ocho días después preclínicos, debería hacer a las empresas em- de la fecundación, pero, como los huevos son plear ratones TDP-43 y SOD1. Los investiga- fertilizados fuera del cuerpo de la madre y se dores están trabajando en animales transgé- desarrollan embriones traslúcidos, Schmid es nicos para genes, recientemente descubiertos, capaz de investigar por qué los animales knoc- como FUS, UBQLN2 y C9ORF72.
kout mueren.
Algunos peces cebra portan 2 genes homólogos al gen TDP-43 humano, TARDBP y "TARDBP- Dance, Amber. "Are TDP-43 Mice Living Up to Ex-
like" gen nombrado TARDBPI. La primera proteí- pectations?". The ALS Forum. 20 de Septiembre de
na contiene dos dominios de reconocimiento de ARN y un dominio carboxi-terminal rico en glici- na, encontrados en TDP-43 humana, la segunda proteína no presenta el dominio con glicinas. Las 22 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
mutaciones que causan ELA tienden a agrupar- Seattle, estudia gusanos que expresan la proteí- se en esta región. Cuando los investigadores na mutante de TDP-43. Sus neuronas motoras eliminaron cualquiera de los dos genes del pez, degeneran y se muestran "severamente des- "el resultado era realmente aburrido" se quejaba coordinados". Liachko dijo en su presentación Hass en su entrevista. No parecía que ocurriese que los gusanos tendían a enrollarse y raramen- nada a las neuronas motoras u otras partes del te se alejaban de donde estaban incubándose. embrión del pez.
Previamente publicó que la fosforilación de la Al principio, los investigadores, asumieron que serina 409 y 410 contribuye a la toxicidad del los dominios ricos en glicina eran claves en la mutante TDP-43 en C.elegans. Esto contrasta función de TDP-43, se sorprendieron que el que con algunos modelos de TDP-43, que no exhi- carecía de TARDBP estuviera sano. Pero mi- ben la misma modificación post-traduccional, rando más detenidamente en la secuencia del aunque algunos modelos más nuevos lo hagan, gen "TARDBP-like", vieron una posible explica- ción. En el código la zona rica en glicina esta- Donde existe una fosforilación, debe haber una ba presente, pero normalmente se eliminaba. kinasa, y Liachko describió su búsqueda para Un Western blot mostraba que las glicinas se encontrarla. Usando ARNs de interferencia cor- incluían en la proteína TARDBPI cuando TAR- tos, eliminó 186 enzimas diferentes en gusa- DBP no estaba presente. "Este dominio rico en nos con la TDP-43 mutada. Encontró 12 que se glicinas es tan sumamente importante para la fosforilaban y chequeó si los genes silenciados función que proporciona a los peces una versión afectaban directamente a TDP-43. En las tres de seguridad" según concluyó Schmid.
candidatas, la fosforilación de la proteína falla- Para obtener un fenotipo TDP-43 knockout (ani- ba. Los candidatos fueron los homólogos de la mal con el gen completamente eliminado) com- CDC7, TTBK1, y TTBK2 humanas. Emparejando pleto, Schmid tuvo entonces que eliminar ambos in vitro las kinasas humanas con TDP-43, Lia- genes TARDBP y TARDBPI. Schmid vió axones chko encontró que sólo CDC7 fosforilaba direc- más cortos en las neuronas motoras, como es- tamente TDP-43. Al ser un regulador del ciclo peraba al eliminar el gen relacionado con la ELA. celular, CDC7 no es una enzima que los científi- Además, vio que la musculatura degeneraba y cos esperaran encontrar activa en neuronas que que los glóbulos rojos en la sangre se agrupa- no están en división. A pesar de esto, Liachko ban en la yema del embrión en vez de recorrer mostró que la kinasa aparece en el cuerpo ce- el sistema circulatorio. Los vasos sanguíneos lular y en el núcleo del cerebro humano. CDC7 estaban completamente desorganizados en el claramente tenía funciones aparte del ciclo celu- cerebro y cuerpo del doble mutante. "Probable- lar, dijo Liachko, aunque ella no sepa cuáles son.
mente TDP-43 se requiera, al menos durante ¿La inhibición de CDC7 podría prevenir la el desarrollo, para mantener la musculatura, toxicidad de TDP-43? Usando la pequeña los vasos sanguíneos y el crecimiento axonal" molécula inhibidora PHA767491, Liachko no concluyó Haass. Schmid sugirió que los inves- sólo redujo la fosforilación de TDP-43, sino tigadores que estudian ELA y DFT en personas también la neurodegeneración en su modelo deberían encontrarlo útil para buscar defectos de C.elegans. El fármaco también restringe la en los vasos sanguíneos y la musculatura. fosforilación de TDP-43 en células NSC-43 de Aaron Gitler de la Stanford University, quien no ratón, que son una línea híbrida de neurona está implicado en el estudio, comentó que es el motora – neuroblastoma donde la fosforilación primer modelo de animal vertebrado con el TDP- de TDP-43 tiene lugar.
43 eliminado genéticamente del genoma- no Se probaron inhibidores de CDC7 en ensayos clí- eliminado mediante ARN de interferencia, lo cual nicos para tratar cáncer. Interfieren con el ciclo tiende a eliminar alguna proteína de alrededor. de las células tumorales, provocando apoptosis. Incluso si los defectos en el sistema vascular Liachko apuntó que el ataque a proteínas críti- y en la musculatura fuesen específicos de los cas en el ciclo celular es uno de los tratamien- peces, el estudio de las células afectadas toda- tos en quimioterapia aguda con desagradables vía podría informar a los investigadores sobre efectos secundarios, pero bastante distintos la patología de TDP-43 en neuronas humanas, en enfermedades neurodegenerativas como añadió Gitler.
ELA y DFT. "No puedes disminuir crónica-mente CDC7 en una persona y esperar una Funcionamiento del nematodo C. elegans
mejoría" dijo. Pero basándose en sus datos, Liachko, quien trabaja en el laboratorio de Brian cree que "la idea de prevenir la fosforilación Kraemer en la Universidad de Washington en de TDP-43 es prometedora".
Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA 23
Schmid dijo que el estudio era elegante y digno enorme), la función normal de la proteína podría de ser continuado. Demuestra el valor de los cri- proporcionar pistas adicionales y podría ser im- bados en modelos, añadió Gitler. Ambos científi- portante para comprender los efectos adversos cos sugirieron que el siguiente paso debería ser de fármacos potenciales. C9orf72 parece que analizar la fosforilación de TDP-43 en modelos está involucrado en el tráfico de membrana den- de ratones. "Podemos hacerlo pronto" comentó tro de la célula y terapias futuras con la expan- Liachko, existen ya ratones que reproducen el sión del ARNm del gen como diana terapéutica, fenotipo de fosforilación.
podría disminuir estas funciones.
Para probar el papel de C9orf72 en la biología de la membrana, los investigadores necesitan Dance, Amber."TDP-43 Controls Blood Vessels in
Fish, Is Phosphorylated in Worms" Alz Forum.26 de

mejores herramientas de las que actualmente se disponen. Se ha observado C9orf72 en membra- na con un anticuerpo fabricado en el laboratorio, pero no confían en que este anticuerpo sólo se una a la proteína C9orf72. Todos los anticuerpos que existen carecen de especificidad. De modo similar, los investigadores están en apuros para LA MISTERIOSA FUNCIÓN DE C9ORF72:
desarrollar modelos en ratones, porque la región ¿PODRÍA SER QUE LA NUEVA PROTEÍNA DE
que se repite es inestable en sí misma. Los LA ELA SEA UN AGENTE DE TRÁFICO EN LA
nematodos que han perdido una parte del gen serpentean a la mitad de la velocidad normal, lo que indica que tiene una función importante.
C9orf72, codificada por el gen homónimo rela-cionado con la ELA, tiene finalmente una des- Conociendo a la Familia DENN
cripción funcional: de acuerdo con 2 estudios De todos modos, ¿qué son las DENNs? Todas las recientes, regularía el tráfico de membrana.
proteínas en esta familia regulan GTPasas Rab Se han realizado una serie de trabajos bioin- – interruptores que controlan procesos basados formáticos (estudios que, mediante el uso de en membrana como vesículas incipientes, mo- ordenadores, permiten comparar bases de datos vimiento celular, y fusión de membrana. DENNs con multitud de datos procedentes de todos los son factores de intercambio de GEFs, aka GDO- seres vivos estudiados hasta la fecha, en este GTP. Estas vuelven inactivas a las GTPasas al caso se trata de bases de datos de proteínas) eliminar su GDP, dejando un lugar para que que han permitido situar a C9orf72 dentro de la entre un nuevo GTP y reactive la enzima. DENNs clase de proteínas DENN.
abrazan la enzima y extrae el GDP.
Expresadas de forma diferente en células nor- Aravind no es un investigador del campo de la males y neoplasias, estas proteínas regulan ELA. Junto con el primer autor Dapeng Zhang, procesos de la membrana celular, como por el propuso que estructuras proteicas similares ejemplo la fusión vesicular. Uno de los estudios, a DENN podrían mejorar el conocimiento de la publicado el 13 de Diciembre de 2012, en línea evolución eucariótica. La proliferación de orga- en Frontiers in Genetics proviene del laboratorio nelas membranosas en los primeros eucariotas de L. Aravind del National Center for Biotechno- estuvo unida a una explosión de GTPasas que logy Information en Bethesda, Maryland, EE.UU. regulaban estas membranas, comentó Aravind.
En cuanto a Timothy Levine y sus compañeros A Levine, en su turno, le atrajo la función desco- del University College de Londres, Reino Unido, nocida de C9orf72. Cuando se encontró con una publicaron sus hallazgos el 16 de Enero online proteína como esta, inmediatamente arrancó en Bioinformatics.
su herramienta favorita, HHpred. Este software Las implicaciones de las investigaciones com- predice estructuras e identifica proteínas que putacionales sobre neurobiología y enfermeda- comparten -hélices y láminas- exclusivas, des no son muy seguras por el momento y aún incluso si la secuencia de aminoácidos diver- quedan cuestiones y muchas dudas por confir- ge. Usando HHpred, ambos grupos identificaron mar. La expansión de un hexanucleótido en el C9orf72 como una nueva DENN.
gen es actualmente la mutación más común en C9orf72 presenta todas las características esencia- las familias con ELA y demencia frontotemporal les de la DENN. Predijeron que cuando su estructu- (DFT). Aunque muchos científicos atribuyen la ra cristalina se solubilizase, se parecería justamen- patología a la acumulación de ARNm de C9orf72 te a la variedad jardín DENN. Además C9orf72 es tóxico (con una expansión de hexanucleótidos una DENN antigua, data del último ancestro común 24 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
de todos los eucariotas, lo que significa que surgió en el transporte vesicular, como lo hace el incluso antes de que las neuronas existiesen. Esto segundo gen relacionado con Alzheimer más implica que tiene que haber una función conserva- importante, Bin1. Existen indicios que otras da en muchos tipos celulares.
DENN, DENN/MAPK con dominios activadores Levine propuso registrar el gen C9orf72 como de muerte, influye en la sensibilidad neu- DENN-like 72. El nombre original sólo indica- ronal a la -amiloide. No se puede desesti- ba la posición del marco de lectura abierto en mar esta gran concentración de información el cromosoma nueve. DENNL72 se pronuncia genética en un sistema y de este modo, los más fácilmente así que los investigadores de fármacos que afectan a Rabs merecen aten- ELA están todavía pensando en cómo llamar a ción en este tipo de enfermedades.
este importante gen.
Por otro lado, la teoría predominante de la Que C9orf72 pueda actuar en el tráfico de mem- patología C9orf72 sugiere que la función de brana está de acuerdo con que defectos en esta la proteína podría no ser tan importante. La región afecte a las neuronas en particular, debi- enfermedad asociada a la expansión aparece do a que las neuronas deben transportar vesí- en un intrón, de modo que no debería alterar la culas a lo largo del axón. No podían pensar en estructura del producto proteico. Muchos cientí- ningún sistema que fuera más vulnerable a algo ficos creen que el ARNm extendido (con la gran que incluso lo deteriora ligeramente o lo retrasa. expansión del hexanucleótido) por sí mismo Identificar a la proteína con una GEF proporcio- causa la formación de inclusiones y genera de na algún enfoque para investigaciones futuras este modo problemas en las células afectadas. aunque el gran número de diferentes GTPasas Apoyando esta idea, los investigadores encon- Rab hace difícil predecir qué tipo de procesos traron que disolviendo este ARN se normaliza específicos en la membrana celular podrían ser la expresión génica de células en personas con dirigidos por C9orf72.
ELA, relacionadas con la expansión en C9orf72.
Aravind estaba especulando, nada más. Mien- Incluso si la contribución real de C9orf72 a la tras que los eucariotas iniciales poseían un ELA se originase por su ARNm, los investigado- homólogo C9orf72, algunas líneas – hongos res necesitarían analizar los efectos negativos y plantas entre ellas – habían perdido el gen. de cualquier tratamiento que limite este ARNm Estos reinos habían perdido también los cilios, y, por consiguiente, la proteína. A pesar de ello, orgánulos membranosos que eran comparables en todos los casos en los que se encuentran a axones y dendritas en neuronas. Concluyó genes para enfermedades neurológicas, uno se entonces, que C9orf72 podría regular funciones va dirigiendo hacia la clave para comprender relacionadas con los cilios, que potencialmente su función. Estos artículos son la primera pista lo convertiría en regulador de Rab5. En neuro- hacia la función de C9orf72, o DENNL72, como nas, este GEF regula la endocitosis y el trans- podríamos llamarla a partir de ahora.
porte axonal, entre otras cosas. El tráfico en axones se encuentra afectado en alguna de las Referencias:
Dance, A. "C9ORF72 Function: Is the ALS Pro-

enfermedades neurodegenerativas. Incluso se tein a Membrane Traffic Cop?" The ALS forum.
ha relacionado Rab5 al procesamiento de una 31 de Enero de 2013. http://www.researchals.
proteína precursora -amiloide.
C9orf72 en enfermedades
Si se confirma que C9orf72 es una DENN, en- Levine TP, Daniels RD, Gatta AT, Wong LH, Hayes
MJ. The product of C9orf72, a gene strongly impli-

tonces se uniría a un creciente grupo de regula- cated in neurodegeneration, is structurally related
dores de membrana implicados en enfermeda- to DENN Rab-GEFs. Bioinformatics. 2013 Jan 16.
des neurodegenerativas. Genes de ELA incluidos Zhang D, Iyer LM, He F, Aravind L. Discovery of no-
en este grupo son ALS2 (elaína), que también vel DENN proteins: Implications for the evolution of
contiene dominios GEF y VAPB. Mutaciones, en eukaryotic intracellular membrane structures and
la proteína endosomal CHMP2B que causan DFT. human disease. Front Genet. 2012;3:283.
Defectos en proteínas relacionadas con mem-brana como Rabs y motores moleculares que transportan vesículas se han relacionado con paraplejía espástica, Ataxia Espinocerebelosa o enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (una neu-ropatía periférica). Algunas evidencias sugieren que la proteína precursora amiloide participa Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA 25
EVIDENCIAS DE UNA BASE OLIGOGÉNICA
Los análisis estadísticos demostraron que la PARA LA ESCLEROSIS LATERAL
presencia de mutaciones múltiples en ELA fa- miliar aparecen en un porcentaje mucho más elevado que el propio debido a la casualidad (p=1,57×1057). La evidencia más convincente Como ya sabemos, la ELA Familiar es el 5 a de una base oligogénica se encontró en individuos 10% de los casos totales de ELA, en los que con la mutación p.N352S en TARDBP, detectada en más de uno de los miembros de una familia cinco familias con ELAf y tres pacientes con ELAE. están afectados.
El análisis genealógico y de haplotipo reveló que La ELA puede heredarse de una forma autosó- estos individuos compartían un ancestro común. mica dominante, autosómica recesiva o ligada Ninguno de los hijos de los individuos con ELA al cromosoma X, observándose a menudo una había desarrollado sintomatología en el momento penetrancia incompleta en los distintos miem- de la publicación. Obtuvieron ADN de 14 pacientes bros de una misma familia.
con esta mutación en TARDBP y 50% de ellos te- Aunque se sabe que tanto factores genéticos nían una mutación adicional (ANG, C9orf72 o eran como ambientales contribuyen a la ELA esporá- homocigotos TARDBP). Los linajes de p.N352S dica (ELAE) (componente genético 0,61, rango demuestran también una penetrancia reducida, un 0,38-0,78). También se debe tener en cuenta hallazgo probado por la detección de p.N352S en que la ELA familiar (ELAf) debe estar infra esti- casos aparentemente esporádicos (derivados de mada dentro de los pacientes con ELA debido, un ancestro común).
por ejemplo, a un inadecuado registro de la his- Aunque las mutaciones en ANG se pensaba inicial- toria familiar, muerte temprana de los padres por mente que eran patogénicas, en estudios posterio- otras causas, ausencia de diagnóstico o tamaños res se demostró que sujetos control portaban mu- familiares pequeños e ilegitimidad.
taciones en ANG. Este hecho sería compatible con En muchos de los casos de ELAf, se han observado una etiología oligogénica. Un estudio internacional patrones de herencia autosómica dominante con extenso (6471 pacientes con ELA y 7668 sujetos evidencias de una penetrancia incompleta (lo cual control de 15 centros) ha revelado que mutaciones significa que no todas las personas que portan una en ANG eran un factor de riesgo para ELA, confi- mutación hereditaria van a desarrollar la enferme- riendo un riesgo sustancial (odds ratio, OR=9,2). dad). En el artículo publicado en el Human Molecu- De modo interesante, este estudio (van Es, MA, lar Genetics por el grupo de Marka van Blitterswijk 2011) también muestra que mutaciones en ANG del departamento de neurología del Instituto Ru- son un factor de riesgo para la enfermedad de dolf Magnus de neurociencia, en Holanda, hipoteti- Parkinson (OR=6,7). Basándose en esos datos en zaron si podría ser debido a una herencia compleja el artículo firmado por van Blitterswijk sostienen de variantes de riesgo en distintos genes. Esta que las variantes de ANG no deben ser directa- hipótesis se apoyaba en que ya se han publicado mente patogénicas, pero que confieren riesgo de varios casos de pacientes con mutaciones en va- padecer tanto ELA como Parkinson. Esta hipótesis rios genes relacionados con ELA.
se sostiene por la detección de mutaciones en ANG De este modo, el grupo holandés analizó 111 pa- en familias con ELA con penetrancia incompleta y cientes con ELA familiar procedentes de un total de mutaciones en otros genes asociados a ELA como 97 familias y unas extensas cohortes de pacientes muestra el artículo de Marka. En Escandinavia, con ELA esporádica y sujetos control para las mu- la mutación p.D90A en ANG es un polimorfismo taciones en TAR DNA-binding protein (TARDBP), común en la población general (2,5%) y sólo los fused in sarcoma/translated in liposarcoma (FUS/ individuos homozigotos desarrollan ELA. Fuera de TLS), superóxido dismutasa citosólica (SOD1), Escandinavia, p.D90A parece causar ELA de una angiogenina (ANG) y el marco abierto de lectura forma autosómica y dominante. Esto podría ser número 72 del cromosoma 9 (C9orf72). Se iden- atribuido a una modificación genética de la varian- tificaron mutaciones en el 48% de las familias con te escandinava o a una cosegregación fuera de Es- ELA familiar, en el 8% de los pacientes con ELA candinavia con una segunda mutación patogénica.
esporádica y en el 0,5% de sujetos control. En cin- En resumen los hallazgos del artículo sugieren que co de las familias con ELA identificaron mutaciones una segunda mutación podría ser necesaria para el múltiples en genes asociados a ELA. Detectaron desarrollo de la ELA, proporcionando evidencias de mutaciones en FUS/TLS y TARDBP en combinación una etiología oligogénica para esta enfermedad. Lo con mutaciones en ANG y la expansión de la repe- que podría tener importantes implicaciones para tición del hexanucleótido GGGGCC de C9orf72 con la interpretación de los experimentos de secuen- mutaciones en TARDBP, SOD1 y FUS/TLS.
ciación del exoma/genoma total diseñados para 26 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
identificar nuevos genes asociados a ELA y para habitual mediante varios mecanismos de el consejo genético especialmente a los miembros defensa celular que han ido evolucionando aún no afectados en las familias. En muchos es- junto con la vida para prevenir repentinos tudios los pacientes con mutaciones de genes que reordenamientos del material genético (por se conocen actualmente como asociados a la ELA ejemplo, la aparición de mutaciones).
se excluyen de un análisis mutacional para otros El grupo de Dubnau, en colaboración con el genes, sería interesante incluirlos también.
equipo de la Dra. Molly Hammell, profesora Por último, se deberá tener en cuenta que aun- asistente del CSHL, bioinformática experta y que se hayan realizado grandes progresos en la autora del artículo presentado, estaban intrigados comprensión de la etiología de la ELA, estos datos por una reciente investigación que indicaba que sugieren que muchos riesgos y factores genéticos algunos elementos transponibles están activos en que los modifican están aún por identificar.
las células cerebrales durante la neurogénesis, el proceso en el que las neuronas están naciendo, así como durante el desarrollo normal del cerebro.
Van Blitterswijk, M. et al. "Evidence for an oligoge-
nic basis of amyotrophic lateral sclerosis". Hum Mol

Postularon que, en algunas neuropatologías Genet. 2012 Sep 1;21(17):3776-84.
estos fragmentos de ADN móviles evaden de Van Es, MA. et al. "Angiogenin variants in Parkin-
algún modo los mecanismos que normalmente son disease and amyotrophic lateral sclerosis". Ann
les restringen. Por esta razón decidieron analizar Neurol. 2011 Dec:70(6):964-73.
amplias bases de datos para probar un particu-lar tipo de interacción: la unión de la proteína denominada TDP-43 a los "mensajes" de ARN UNA TORMENTA DE TRANSPOSONES QUE
copiados a partir de regiones del genoma ocu- "DESPIERTAN" PODRÍA CAUSAR LOS
pados por ETs.
SÍNTOMAS EN LAS CÉLULAS CEREBRALES
TDP-43 es una proteína polivalente, se sabe EN LA ELA Y EN OTRAS ENFERMEDADES.
que se une a ADN y a ARN en las células. Los acúmulos de proteínas y ARN que incluyen predominantemente a TDP-43 poseen un papel Un equipo experto de neurocientíficos e in- relevante en la patología de la ELA. Se sabe formáticos del Cold Spring Harbor Laboratory también que TDP-43 se asocia con la DLFT, (CSHL) publicaron importantes progresos para enfermedad en la que los lóbulos temporales y entender la relación entre los transposones – frontales del cerebro se atrofian. "Los acúmulos secuencias de ADN que pueden saltar dentro del de TDP-43, que llamamos cuerpos de inclusión, genoma de un lado a otro, provocando grandes dentro del citoplasma celular es un distintivo daños potencialmente – y los mecanismos en patológico compartido en una gran variedad de enfermedades neurodegenerativas entre las que enfermedades neurodegenerativas que incluyen se incluyen la ELA, DLFT (degeneración lobular la ELA y la DLFT" comentó Dubnau.
frontotemporal) y la enfermedad de Alzheimer.
Los científicos del CSHL indicaron que TDP-43 Un exhaustivo análisis de datos genómicos no se unía a ARNs derivados de transposones en analizados previamente ha permitido al Dr. tres bases de datos independientes de archivos Joshua Dubnau, del CSHL, descubrir una marca genómicos públicos de muestras de rata, ratón y de la enfermedad que podría ayudar a explicar humanos. Investigaciones realizadas en diferen- estas y otras patologías neurológicas. Como tes laboratorios revelaron que la asociación de publicó el equipo el 6 de septiembre de 2012 la proteína de unión y los transcritos derivados en la revista PlosONE, esta marca les conduce a de ETs eran menos comunes en las células ce- hipotetizar que transposones dormidos despier- rebrales de pacientes con DLFT, en comparación tan en el genoma iniciando el equivalente a una con personas sanas. También observaron en dos tormenta de transposones en algunas células modelos de ratón con alteración en el funcio- cerebrales, capaces de causar la muerte celular.
namiento de TDP-43, que el número de men- Los transposones – a menudo llamados elemen- sajeros de ARN derivados de ETs se encontraba tos transponibles, o ETs, por los científicos – se sabe que en conjunto ocupan una gran fracción "Poniendo todas estas observaciones juntas," ( 40%) del material genético total de los orga- dijo Dubnau "ahora estamos sugiriendo que nismos multicelulares (incluido el Ser Humano). la función normal de TDP-43 sería silenciar y La mayoría de los ETs son fósiles genómicos, reprimir la expresión de transposones potencial- realmente inactivos. La minoría de los ETs mente dañinos. Cuando la función de TDP-43 capaces de activarse se suprime de forma se ve comprometida, estos elementos móviles Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA 27
se sobreexpresarían. Y esto, hipotetizan, podría P7C3 es un carbazol, que consta de 3 anillos contribuir a los efectos tóxicos que se ven en aromáticos. Los químicos del laboratorio de Ready la ELA, DLFT, y quizás en otras enfermedades cambiaron elementos en la molécula para crear cerca de 300 variantes de P7C3. A20, el vigésimo El objetivo de las últimas investigaciones reali- análogo, se muestra como el más prometedor, zadas por el equipo del CSHL, intenta dar forma rescatando más neuronas jóvenes del hipocampo a estas relaciones, y particularmente determi- que PC73. En estos dos estudios, los investiga- nar, en palabras de Dubnau, "si la liberación de dores vieron que A20 también salvaba neuronas los transposones es una causa o una consecuen- en dificultades, en las enfermedades ligadas al cia de la neurodegeneración que se sabe que está asociada con la acumulación de TDP-43, en En el estudio de ELA, el primer autor Rachel Tesla estas devastadoras enfermedades".
administró A20 a ratones que expresan el gen humano mutado de la superóxido dismutasa cito- sólica (SOD1). Tiñendo las secciones de la médula Wanhe Li, Ying Jin, Lisa Prazak, Molly Hammell,
Josh Dubnau."Transposable Elements in TDP-43-

espinal de los ratones mSOD1 tratados y control, Mediated Neurodegenerative Disorders." PLoS
encontró que los primeros tenían dos veces más ONE, 2012; 7 (9): e44099 DOI:10.1371/journal.
neuronas motoras en la médula que los últimos. También descubrió que cuando daba A20, los ratones caminaban más normales y permanecían en una barra rotatoria durante más tiempo que los ratones sin tratar. Sin embargo, el compuesto no COMPUESTO PARA EL RESCATE DEL
aumentaba la vida del ratón. Similares mejorías en PARKINSON Y LA ELA.
los síntomas, pero no en la supervivencia, habían sido publicadas en otros estudios previos con estos ratones gravemente enfermos, comentó McKnight.
Un agente que mantiene las neuronas jóvenes El primer autor, Héctor De Jesús Cortés, dirigió el vivas actúa de la misma manera en neuronas en estudio en Parkinson. El empleó toxinas quími- proceso de envejecimiento que están sufriendo cas para envenenar neuronas dopaminérgicas en modelos de ratones de la enfermedad de Par- ratones y en el gusano C. elegans. El análisis de kinson (PD) y ELA, tal y como se publicó en dos secciones del cerebro de ratones mostraba que estudios paralelos en la revista online Proceedings A20 salvaba hasta el 60% de las neuronas do- of the National Academy of Sciences USA (Octubre paminérgicas en la sustancia negra que morían por la toxina, MPTP, en los ratones control. En los Los investigadores que desarrollaron los compues- nematodos, A20 salvaba al 80% de las neuronas tos están buscando colaboraciones para testarlos afectadas por la toxina. Los gusanos tratados en modelos de ratones de otras enfermedades con A20 también se movían más que sus com- neurodegenerativas como la enfermedad de Alzhe- pañeros no tratados. Debido a que el fármaco imer y lesiones cerebrales traumáticas. Mientras funcionaba similarmente en ratones y gusanos, tanto, los químicos están modificando la molécula McKnight espera que actúe de acuerdo a una ruta con la esperanza de producir un fármaco candidato bioquímica conservada que las personas pudieran ideal para ensayos en humanos. "Estos dos artícu- poseer también. Sin embargo, la investigación es los generan la esperanza de que se puede desarro- un largo recorrido que a veces muestra que esto llar un fármaco neuroprotector para tratar enfer- no es necesariamente cierto, pues muchos de los medades neurodegenerativas" comentó Andrew tratamientos que funcionan en animales han sido Pieper, autor senior en los dos artículos junto con tristemente difíciles de ser trasladados a la clínica Steven McKinght y Joseph Ready del Southwes- tern Medical Center de la Universidad de Texas en Los resultados son excitantes, dijo Jay Baraban Dallas. El fármaco que ellos testaron provenía de de la Johns Hopkins University en Baltimore, un cribado previo in-vivo. McKnight y Pieper, quien Maryland, quien no estaba implicado en la investi- recientemente se trasladó al Carver College of Me- gación. La gran pregunta es, ¿cuál es el mecanis- dicine de la Universidad de Iowa, evaluaron 1.000 mo por el que PC73 y A20 salvan a las neuronas? compuestos buscando como objetivo que mantu- El grupo hasta el momento no ha conseguido viesen vivas las neuronas maduras del hipocampo reproducir la neuroprotección in-vitro, comentó en ratones. Pieper nombró este candidato final Ready, dificultando el análisis de las dianas del como P7C3 porque fue el tercer compuesto en el grupo séptimo de los 10 analizados.
La estructura química de PC73 presenta seme- 28 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
janzas con Dimebon, un antihistamínico aprobado para su uso en Rusia desde 1983 y del que se ha propuesto que tiene efectos neuroprotectores. Se publicó que Dimebon prometía en ensayos clínicos iniciales de Alzheimer, realizados en Rusia, pero a continuación falló alcanzando su fin en ensayos internacionales en Fase III para el Alzheimer y la enfermedad de Huntington.
De Jesús-Cortés y Tesla probaron Dimebon en paralelo con sus compuestos en los modelos de Parkinson y ELA y Dimebon no tenía efecto. "Le dimos varias oportunidades y no tuvo ni un poqui-to de actividad" comentó McKnight. Sin embargo, recientemente, los investigadores del laboratorio de Samuel Gandy del Mount Sinai Medical Center, en Nueva York, publicaron que Dimebon protegía en modelos de sinucleopatía y Alzheimer, permi-tiendo al autor sugerir que el compuesto podría servir como el esqueleto para construir compues-tos neuroprotectores más potentes.
Basándose en los experimentos realizados por los investigadores de Texas, Ready comentó que creía que los carbazoles eran mejores candidatos. Ade-más, Ready piensa que puede mejorar más sus moléculas. Le gustaría aumentar su biodisponibili-dad y reducir el potencial tóxico. Una vez satisfe-chos con las modificaciones de los compuestos, el grupo está interesado en encontrar un socio para estudios clínicos.
Mientras tanto, están buscando colaboradores para realizar más trabajos preclínicos. "Es realmente importante para otras personas, no relacionadas con nosotros, ver si funcionan" dijo McKnight. En la actualidad, un grupo de científicos en Miami están probando el fármaco en un modelo de ratón de lesiones traumáticas cerebrales y están intere-sados también en enviárselo a investigadores en enfermedad de Alzheimer.
Referencias:
Tesla R, Wolf HP, Xu P, Drawbridge J, Estill SJ, Hun-
tington P, McDaniel L, Knobbe W, Burket A, Tran S,
Starwalt R, Morlock L, Naidoo J, Williams NS, Ready
JM, McKnight SL, Pieper AA. Neuroprotective effica-
cy of aminopropyl carbazoles in a mouse model of
amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2012 Oct 1.
De Jesús-Cortés H, Xu P, Drawbridge J, Estill SJ, Hun-
tington P, Tran S, Britt J, Tesla R, Morlock L, Naidoo J,
Melito LM, Wang G, Williams NS, Ready JM, McKnight
SL, Pieper AA. Neuroprotective efficacy of aminopro-
pyl carbazoles in a mouse model of Parkinson disea-
se. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 1.

Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA 29
las fases I y II, comienzan los estudios de fase III, que pueden involucrar múltiples médicos tratando cientos o incluso miles de pacientes. Aparte de Un ensayo clínico es toda evaluación experimental verificar la eficacia del medicamento, se busca y prometedor de una sustancia o medicamento determinar manifestaciones de toxicidad previa- nuevo a través de su aplicación a seres humanos. mente no detectadas. En esta fase se obtiene una Un ensayo clínico serio se realiza solo cuando hay mejor perspectiva de la relación entre seguridad y razones seguras que el tratamiento va a ser ben- eficacia, parámetros que han de cuantificarse en el eficioso para el paciente.
contexto del desorden que se pretenda tratar.
Fase IV.- También conocidos como estudios de
1.- Efectos farmacodinámicos o recoger datos so- farmacovigilancia consisten en el seguimiento del bre absorción, distribución, metabolismo y excre- fármaco después de que ha sido comercializado. ción en el organismo humano.
Se busca básicamente la detección de toxicidad 2.- Establecer su eficacia para una indicación tera- previamente insospechada, así como de la evalu- péutica, profiláctica o diagnóstica determinada.
ación de la eficacia a largo plazo. En la fase IV 3.-Conocer el perfil de sus reacciones adversas y se pueden detectar reacciones adversas raras, establecer su seguridad.
mientras que en las fases previas es excepcional el descubrimiento de aquéllas con frecuencia menor Antes de su posible aprobación, un fármaco debe a 1/1000. En esta fase también se pueden valorar ser probado en seres humanos, a través de una aspectos nuevos o desconocidos del fármaco que metodología que distingue tres fases, considerando no se hayan probado en las fases anteriores, de tal el estudio y seguimiento de un fármaco después de forma que es posible encontrar aplicaciones poten- su comercialización como una cuarta fase.
ciales no previstas inicialmente.
La distribución de los Ensayos Clínicos según sus
objetivos es la siguiente:
Fase I.- Representa la primera administración
en humanos, generalmente en pequeño número,
que rara vez es mayor de 100. Para esta fase, la
administración se realiza generalmente en adultos
jóvenes sanos de sexo masculino, con el fin de
detectar posibles signos incipientes de toxicidad,
lo que permitiría determinar luego el rango seguro
de dosificación. Los aspectos farmacocinéticos se
suelen medir también, aunque su estudio no es el
objetivo principal de esta fase.
Fase II.- Si la comprobación preliminar de segu-
ridad en la fase I ha sido satisfactoria, se pasa a
esta fase, la cual involucra la administración del
fármaco a individuos que presentan la enfermedad
para la que se ha concebido su empleo. Este grupo
de pacientes debe ser relativamente homogéneo
en sus características basales (presentar solo la
enfermedad en cuestión) y no se suelen incluir
más de 100 a 200 individuos. Se dividen en dos
grupos, donde se comparan entre si, el primer
grupo (grupo control) usa los mejores medicamen-
tos disponibles para el tratamiento de la enfer-
medad implicada y si tales fármacos no existen,
la comparación sería con un grupo placebo, y el
segundo con los fármacos en estudio.
La finalidad de la fase II es la de establecer medi-
ciones preliminares de la relación eficacia tera-
péutica/toxicidad (ventana terapéutica), así como
establecer la dosis óptima o sus límites de varia-
ción en la condición a tratar.
Fase III.- Si se obtiene razonable evidencia de
30 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
ENSAYOS CLÍNICOS ACTUALES
Fases iniciales de estimulación diafragmática en Esclerosis Lat- Actualmente reclutando Assistance Publique - Hôpitaux de eral Amiotrófica (RespiStimALS) Estudio de creatina monohydratada en pacientes con ELA En desarrollo, pero sin reclutar The Avicena Group Ensayo clínico con Vitamina E para tratar los calambres muscu- Actualmente reclutando Lawson Health Research Institute lares en pacientes con ELA FASE II/III
Ensayo aleatorio, placebo-control en FaseII/III de Arimoclomol Actualmente reclutando University of Miami en Pacientes de ELA SOD1 positivosUn estudio a largo plazo de E0302 En desarrollo, pero sin reclutar Eisai Limited Un estudio de E0302 En desarrollo, pero sin reclutar Eisai Limited Olanzapine para el tratamiento de la caquexia en Esclerosis Lat- Actualmente reclutando Charite University, Berlín eral Amiotrófica Estudio de seguridad, tolerabilidad y eficacia de CK-2017357 en Actualmente reclutando Esclerosis Lateral AmiotróficaEstudio doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos Actualmente reclutando para comparar la eficacia y seguridad de Masitinib versus placeboGilenya en Esclerosis Lateral Amiotrófica Todavía sin reclutar Massachusetts General Hospital Ensayo Alto en grasas/Alto en calorias En desarrollo, pero sin reclutar Massachusetts General Hospital Estudio de Ozanezumab (GSK1223249) versus placebo en el Todavía sin reclutar tratamiento de Esclerosis Lateral AmiotróficaEstimulación transcraneal por corriente directa Actualmente reclutando Università degli Studi 'G. d'Annunzio' Chieti e Pescara Incobotulinum Toxin A (Xeomin) para el problema de la sialorrea Actualmente reclutando Beth Israel Deaconess Medical Center Tratamiento de toxinas para la sialorrea relacionada con la Escle- Actualmente reclutando Hospices Civils de Lyon rosis Lateral Amiotrófica (ALS-TOX)Estudio de seguridad y eficacia de Creatina y Tamoxifeno en En desarrollo, pero sin reclutar Massachusetts General Hospital voluntarios con ELASeguridad y tolerabilidad de Anakinra en comibinación con Rilu- Actualmente reclutando zol en ELAEnsayo de Seguridad y eficacia de Rasagiline en pacientes con En desarrollo, pero sin reclutar University of Kansas ELAUn ensayo de análisis controlado multicéntrico de segurida y En desarrollo, pero sin reclutar Forbes Norris MDA/ALS Re- eficacia del carbonato de litio en individuos Extensión de un estudio abierto, de seguridad y tolerabilidad de En desarrollo, pero sin reclutar Knopp Neurosciences KNS-760704 (dexpramipexole)Eficacia y tolerabilidad de Tauroursodeoxycholic Acid (TUDCA- En desarrollo, pero sin reclutar Istittuto Nazionale Neurologico Glicósidos Totales de Cistanche (CTG) Actualmente reclutando Peking University Eficacia y seguridad de YAM80 En desarrollo, pero sin reclutar Yoshino Neurology Clinic FASE I/II
Estudio de seguridad y eficacia del tratamiento con células madre au- En desarrollo, pero sin reclutar Corestem, Inc.
tólogas derivadas de médula espinal en Esclerosis Lateral AmiotróficaFactores neurotróficos (MSC-NTF) secretados por células autólo- En desarrollo, pero sin reclutar Hadassah Medical Organization gas estromales de médula ósea en cultivo, en pacientes con ELAEl uso de células madre autólogas de médula ósea en ELA (Ex- Actualmente reclutando Fundacion para la Formacion tensión CMN/ELA) e Investigacion Sanitarias de la Inhibición por Pyrimethamineb de SOD1 en ELA familiar Actualmente reclutando Weill Medical College of Cornell Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA 31
REAL DECRETO
Nacional de Salud y se fijan estados miembro está resul- 1506/2012, DE 2 DE
las bases para el estable- tando en un desproporciona- NOVIEMBRE, POR
cimiento de los importes do incremento en el número EL QUE SE REGULA
máximos de financiación en de personas con discapaci- LA CARTERA COMÚN
prestación ortoprotésica. dad que están perdiendo su (documento html) trabajo, ayudas y accesos a DE PRESTACIÓN
Real Decreto 1506/2012, de servicios fundamentales". ORTOPROTÉSICA DEL
2 de noviembre, por el que El estudio se ha llevado a SISTEMA NACIONAL
se regula la cartera común cabo por un equipo de inves- DE SALUD Y SE FIJAN
suplementaria de prestación tigadores europeos apoya- LAS BASES PARA EL
ortoprotésica del Sistema dos por expertos nacionales Nacional de Salud y se fijan en seis estados de la Unión DE LOS IMPORTES
las bases para el estable- Europea y analiza el impacto MÁXIMOS DE
cimiento de los importes concreto ?en términos de máximos de financiación en trabajo, vida independiente, EN PRESTACIÓN
prestación ortoprotésica. educación, atención prima- ria y asistencia- sobre los derechos de las personas Organismo emisor: con discapacidad. •Ministerio de Sanidad, Ser- "El estudio claramente de- vicios Sociales e Igualdad; muestra que la crisis eco- Fecha de disposición: nómica, junto con las de- cisiones políticas y sociales tomadas como consecuencia •Boletín Oficial del Estado de la misma, están perjudi- (Número: 265, 03/11/2012, cando seriamente los dere- Disposición nº 13647, Pági- chos fundamentales tanto nas: 77644-77655) LAS MEDIDAS
civiles, políticos, sociales Resumen: Artículo 1. Objeto. DE AUSTERIDAD
como económicos de las DE EUROPA
personas con discapacidad", El objeto de este real decre- COMPROMETEN
advierte Miguel Ángel Cabra to es fijar las bases para: de Luna, co-presidente del 1.º Determinar el conteni- LOS DERECHOS DE
Consorcio Europeo de Fun- do y aportación de la car- LAS PERSONAS CON
daciones sobre Derechos tera común suplementaria Humanos y Personas con de prestación ortoprotésica. 2.º Establecer importes Los 80 millones de disca- En su opinión, ahora no es el máximos de financiación pacitados europeos corren momento de retroceder en para cada tipo de produc- un serio riesgo de caer en el campo de las discapacida- to incluido en la presta- la pobreza, en la exclusión des "sino de aspirar a mejo- ción ortoprotésica. social y en la discrimina- rar". "Ello significa colaborar Todo ello, con el fin de pro- ción como consecuencia de más estrechamente los porcionar una prestación las medidas de austeridad unos con los otros y buscar más racional, equitativa y adoptadas por los gobiernos vías alternativas y creativas eficiente a los usuarios del europeos. Así lo señala un tales como la innovación Sistema Nacional de Salud.
estudio encargado por el Consorcio Europeo de Fun- social y los negocios socia-les", añadió. Puede consultar el BOE del daciones para los Derechos Según las principales conclu- Humanos y Discapacidad del siones del estudio, un 21,1% • En la Web del BOE Centro Europeo de Funda- de personas con discapa- Más información ciones, liderado por la Fun- cidad en la UE corren un Real Decreto 1506/2012, de riesgo de caer en la pobreza 2 de noviembre, por el que El informe revela cómo "la en comparación con aquellas se regula la cartera común tan reducida inversión en el personas sin discapacidad suplementaria de prestación bienestar y en los servicios ortoprotésica del Sistema sociales de algunos de los Asimismo, el informe re- 32 FUNDELA Abril de 2013 Boletín Científico 45
coge cómo los ratios de pobreza aumentaron en-tre el año 2008 y el 2010 en varios países como en Irlanda (+26,16%), Di-namarca (+21,27%), Lituania (+21,01), Es-paña (+11,35%), Chi-pre (+8,11%), Hungría (+6,03%) y Malta (+5,10%). Además, la supresión, ya sea parcial o total, de ser-vicios sociales se ha denun-ciado en Bulgaria, Grecia, Hungría, Irlanda, Portugal y Rumanía. Fusiones o re-organizaciones de dichos servicios también han sido denunciadas. Dichos ser-vicios incluyen centros de guarderías, residencias, for-mación profesional, centros de rehabilitación, guarderías especializadas y colegios. El documento, presentado en el Parlamento Europeo de Bruselas, también recal-ca que existe una crecien-te tendencia a privatizar o externalizar los servicios sociales en Grecia, Hungría, Irlanda, Portugal y Rumanía. Servimedia (08/11/2012) Abril de 2013 Boletín Científico 45 FUNDELA 33

Source: http://www.fundela.es/FilesRepo/T/C/1/Y/rqKpJwzTWn-fundelaboletin45abr2013v4.pdf

Dossier de presse médicaments 24 juin 2013

Dossier de presse Coût des médicaments en France : la gabegie se poursuit A la représentation du Parlement européen en France 288 boulevard saint Germain, 75007 Paris En présence de Michèle RIVASI, députée européenne membre de la Commission Santé et Environnement du Parlement européen Serge RADER, pharmacien lanceur d'alerte

tgdtheory.fi

Quantum Model of Memory anen1, February 1, 2006 1 Department of Physical Sciences, High Energy Physics Division, PL 64, FIN-00014, University of Helsinki, Finland. Recent address: Puutarhurinkatu 10,10960, Hanko, Finland. Geometric and subjective memories . . . . . . . . p-Adic physics as physics of intentionality . . . . . . Spin glass model of memories . . . . . . . . .