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Articulo cientifico.comparacion entre analogos de insulina e insulinas humanas.dr elvio bueno

CONTROL GLUCÉMICO EN PACIENTES DIABÉTICOS HOSPITALIZADOS. COMPARACION ENTRE INSULINAS HUMANAS Y ANÁLOGOS DE INSULINA EN ESQUEMAS BASAL-BOLOS 1.-Elvio Bueno 2.-Aldo Ojeda, 3.- Shirley Alsina, 4.-Sandra Samudio, 5.- Lorenzo González, 6.- Aldo Benitez, 7.-Dra. Jazmin Vera, 8.-Mirta Cáceres, 9.-Rocio Argüello, 10.- Fabiola Viveros, 11.- Gladys Castro 12.-Rafael Figueredo, 13.-Fabiola Romero, 14.- Francisco Santacruz, 15.-Gloria Echagüe, 16.-Alejandrina Ramírez. 1.- Profesor Asistente. Jefe del Departamento de Diabetes y Endocrinología. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Universidad Nacional (UNA) 2. -Coordinador de Residentes e Internos. Segunda Cátedra de Clínica Médica. 3. -Médico Agregado. Segunda Cátedra de Clínica Médica. (Hospital de Clínicas) 4. - Médico Agregado. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas 5. - Médico Agregado. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas 6. -Profesor Adjunto. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas 7. - Profesor Titular. Jefe del Servicio de la Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas. ) (UNA) 8.- Medico Agregado. Departamento de Nutrición. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas 9.- Licenciada en nutrición. Departamento de Nutrición. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas 10. -Licenciada en nutrición. Departamento de Nutrición. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas. 11. -Licenciada en nutrición. Departamento de Nutrición. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas 12.-Profesor Titular. Jefe Del Departamento de Nutrición de la Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas. ) (UNA) 13.- Médica. Jefe del Departamento de Diabetes y Endocrinología de la Primera Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas. 14.-Profesor Titular. Jefe de Servicio de la Primera Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas. (UNA) 15.-Bioquímica. Jefe del Departamento de Análisis Clínicos del Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud (IICS)(UNA) 16.- Bioquímica. Departamento de Análisis Clínicos del Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud (IICS)(UNA) Para correspondencia al Prof. Dr. Elvio Bueno. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas. Dr. Asunción-Paraguay. [email protected] La industria farmacéutica que colaboró en el trabajo no participó en el diseño del estudio, en la recolección de datos, análisis, interpretación ni redacción del manuscrito. Antecedentes, problemática a resolver y objetivo del estudio
La hiperglucemia es un factor de mal pronóstico en la evolución de los pacientes internados. Los esquemas de tratamiento que contemplan la utilización precoz de insulina basal han demostrado ser efectivos en el control de la misma. Este estudio que evaluó la eficacia y la seguridad de los análogos de insulina e insulinas humanas en este tipo de protocolos. Método utilizado
En un estudio controlado, abierto, 58 pacientes diabéticos con cuadros clínicos recibieron al azar, análogos de
insulina (Glargine/glulisine) o Insulinas humanas (NPH/Regular). Se evaluaron el promedio de glucemias diarias y la cantidad de pacientes con hipoglucemia y la frecuencia de eventos de hipoglucemia en ambos grupos de tratamiento. Resultados
El control glucémico mejoró similarmente en ambos grupos, de una glucemia media de ingreso 278 +-67 y 237+-58 (p: 0,017) a una glucemia media después del primer día de 158,1+- 28,34 y 156+-44 en el grupo de análogos y humanas respectivamente (p: 0,8). Una glucemia menor a140 mg/dl promedio antes de las comidas se alcanzo en 75,9% y 72,4% respectivamente en cada brazo de intervención (p: 0,7). Durante el tratamiento igual número de pacientes desarrollo hipoglucemias en cada grupo: 9 respectivamente (p: NS). Hubieron 38 eventos hipoglucémicos, 16 en el grupo de análogos y 22 en el grupo de humanas (p: 0,38). Dos eventos severos se observaron en el primer brazo y 5 en el segundo (p: NS) 1,7) Conclusiones
El tratamiento con régimen basal bolos fue igual de efectivo con los análogos de insulina utilizados y con las insulina humanas. No hubo diferencias en el número de pacientes que desarrollo hipoglucemias, y aunque no significativo, la distribución de los eventos fue mayor con las humanas Palabras clave: Insulina, Diabetes, Hospitalización. GLYCEMIC CONTROL IN HOSPITALIZED DIABETIC PATIENTS. COMPARISON BETWEEN HUMAN INSULINES AND INSULINE ANALOGS IN BASAL-BOLUS SCHEMES Background, problems to solve and study objectives
Hyperglycemia is a factor of bad prognosis for the evolution of hospitalized patients. The treatment schemes with early usage of basal insulin have proved been effective in the control of hyperglycemia. There are few studies that evaluated comparatively the efficacy and safety of insulin analogs and human insulins in this type of protocols. This study was designed with that objective. In an open and controlled study, 58 clinical patients with Type 2 diabetes, with basal glycemias ranging from 140 to 400 mg/dl, were randomly assigned to receive either insulin analogs (Glargine/glulisine) or human insulins (NPH/Regular). The major differential evolutive variables were daily mean glycemia, frequency of patients with hypoglycemia and hypoglycemia events in both treatment groups. The glycemic control improved similarly in both groups from a mean basal glycemia of 278 ± 67 and 237 ± 58 (p: 0.017) to a mean glycemia after the first day of 158.1± 28.34 and 156 ± 44 in the analogs and human groups respectively (p: 0.8). A glycemia lower than 140 mg/dl in average before meals was reached in 75.9% and 72.4% respectively of each intervention arm (p: 0.7). During the treatment, the same number of patients developed hypoglycemia in both groups: 9 (p: NS). There were 38 hypoglycemic events, 16 in the analogs groups and 22 in the humans group (p: 0.38). Two severe events were observed in the first arm and 5 in the second (p: NS) Conclusions
The treatment with basal-bolus regimen with insulin analogs resulted in equivalent glycemia control compared with the same regimen of human insulin. The number of patients that developed hypoglycemia was equal in both arms, and though they were not significantly different, the distribution and severity of events was higher in the second group. KEY WORDS: Insulin, Diabetes, Hospitalization La hiperglucemia durante una enfermedad médica o quirúrgica no es un simple fenómeno reactivo. La misma, por si misma, altera una serie de variables fisiológicas que compromete la capacidad de respuesta orgánica al estrés, constituyéndose en un marcador de mala evolución clínica y de mortalidad tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos (CAPES et al., 2000; ESTRADA et al., 2003; UMPIERREZ et al., 2002). Estudios observacionales, incluyendo algunos nacionales, indican que en pacientes hospitalizados con enfermedades críticas, la hiperglucemia se asocia con aumento del riesgo de complicaciones y mortalidad. Ensayos prospectivos aleatorios en pacientes en estado crítico han demostrado que el control intensivo de la glucemia reduce el riesgo de fracaso multiorgánico, infecciones, y mortalidad. La infusión de insulina seguida de un régimen subcutáneo multidosis mejoró el pronóstico a corto y largo plazo de pacientes diabéticos con infarto agudo de miocardio, resultando el estado metabólico al ingreso un importante marcador de riesgo de mortalidad en estos pacientes (MALMBERG et al, 1995, 1997,1999). Por otro lado, la hiperglucemia se relacionó con aumento del riesgo de muerte a corto y largo plazo, así como aumento de los costos hospitalarios en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico (CAPES et al., 2001; WILLIAMS et al., 2002). En un estudio, el tratamiento intensivo con insulina manteniendo los niveles de glucemia menor a 110 mg. /dl, redujo la morbilidad y mortalidad en pacientes quirúrgicos internados en unidades de terapia intensiva (VAN DEN BERGHE et al., 2001). En un trabajo similar, realizado en pacientes en UTI pero internados por patologías médicas, también se redujo la morbilidad sin disminuir la mortalidad hospitalaria (VAN DEN BERGHE et al., 2006). Pacientes diabéticos sometidos a cirugía mayor tienen mayor riesgo de infecciones, sobre todo con hiperglucemias post-operatorias tempranas. Esta mayor tasa de infecciones nosocomiales en pacientes diabéticos con mal control glucémico sugiere que la hiperglucemia en sí puede ser un factor de riesgo independiente para el desarrollo de la infecciones (POMPOSELLI et al., 1998). El manejo eficaz de la hiperglucemia también se asocia con disminución de la duración de la estadía en unidad de cuidados intensivos, estancia hospitalaria y del costo total de hospitalización (SCHNIPPER et al., 2006). La importancia de la hiperglucemia no se limita a los pacientes de cuidados intensivos, sino también se aplica a los pacientes admitidos en salas generales de tratamiento quirúrgico y médico. En estos pacientes, su presencia se asocia con estadía hospitalaria prolongada, infecciones, discapacidad luego del alta hospitalaria, y muerte (KITABCHI et al., 2008; UMPIERREZ et al., 2006). En un estudio de 1886 pacientes que ingresaron con hiperglucemia a salas generales de clínica médica y cirugía, aquellos que no se conocían diabéticos tuvieron un incremento de 18 veces la mortalidad hospitalaria comparados con los normoglucémicos, mientras que los diabéticos conocidos tuvieron 2,7 veces mayor mortalidad hospitalaria. La estadía hospitalaria y la necesidad de internación en UTI fueron mayores en ambos grupos de pacientes con hiperglucemia al ingreso, así como una mayor tendencia a las infecciones y eventos neurológicos (UMPIERREZ et al., 2002). En pacientes de cirugía general, el riesgo relativo de infecciones postoperatorias graves (sepsis, neumonía, e infección de la herida operatoria) aumentó 5,7 veces, cuando en cualquier día postoperatorio la glucemia haya sido mayor a 220 mg / dl. (UMPIERREZ et al.,2006). Estudios en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad reportaron que la hiperglucemia se asoció con mayor riesgo de complicaciones y mortalidad intrahospitalaria (KORNUM et al., 2007). Clásicamente, el control glucémico en pacientes hospitalizados ha sido realizado con insulina regular humana a demanda según glucemia capilar, la denominada "escala móvil" o "sliding scale", costumbre que es aún muy frecuente en todo el mundo y sobre todo en nuestro medio, a pesar de que hay mucha evidencia que indica que no es el mejor método (BALDWIN et al., 2005; GEARHART et al., 1994; GILL et al., 1997; SAWIN, 1997). Sobre este punto, un trabajo reciente reportó que un esquema que cubría los requerimientos basales de insulina con un análogos de la misma de larga acción (Glargina) y los requerimientos prandiales con análogos ultrarrápidos(Glulisine) fue una intervención simple y más eficaz que la insulina humana regular prepandial a demanda para controlar la hiperglucemia(UMPIERREZ et al., 2007). Este esquema denominado Basal-bolos se asemeja más a las condiciones fisiológicas del organismo, donde el páncreas libera cantidades sostenidas insulina durante todo el día, agregando pulsos de extras en los periodos de alimentación (ROSSETTI et al., 2008). Desde hace muchos años se han realizado considerables esfuerzos en tratar de desarrollar la insulina óptima para el tratamiento de la diabetes Mellitus (DM). La tecnología recombinante del ADN surgida en la década del 80, permitió el desarrollo de la insulina humana. Sin embargo, este tipo de insulina no ha resuelto totalmente los problemas relacionados con la inmunogenicidad, entre otros aspectos (PUIG, 2006). Por tanto, las nuevas tecnologías se han aplicado para crear los análogos de la insulina, los que surgen de la modificación bioquímica de la insulina humana. Estas modificaciones de la molécula de la insulina humana alteran tanto el inicio, la absorción, así como la duración de su acción, lo que permite imitar la actividad basal y el pico de actividad de la insulina, de forma similar a la producida por las células b del páncreas (GALE, 1996; ROACH, 2008). Existe mucha evidencia que compara el uso de ambos tipos de insulinas en el manejo de la diabetes. En pacientes tratados previamente con antidiabéticos orales y pobre control metabólico, el agregado de una dosis nocturna de insulina Glargina se asoció con menos hipoglucemias nocturnas y niveles más bajos de glucemia post cena comparado con el agregado de insulina NPH en las mismas condiciones (YKI-JÄRVINEN et al. 2000, 2006). Por otra parte, la administración de insulina Glargina en dosis única nocturna en pacientes diabéticos tipo 2 fue al menos tan efectiva que la administración de insulina NPH dos veces al día, en mejorar y mantener el control glucémico. Además la insulina Glargina demostró un menor riesgo de hipoglucemia y menor ganancia de peso comparado con la insulina NPH (GROUP HOESI, 2003; MASSI et al., 2003, ROSENSTOCK et al.,2001). Estos mismos resultados se obtuvieron en tres metaanálisis que compararon la seguridad y eficacia de la Insulina Glargina comparando con NPH humana para el tratamiento de la Diabetes tipo 2 (BAZZANO et al., 2008; MONAMI et al., 2008; WANG et al., 2003). Sólo en un estudio recientemente publicado, el cambio de insulina NPH humana a insulina Glargina mejoró el control glucémico en pacientes inadecuadamente controlados con la primera (SHARPLIN et al., 2009). Con respecto a la frecuencia de hipoglucemias, un metaanálisis que evaluó específicamente esta complicación, confirmó que la insulina Glargina administrada una vez al día reduce el riesgo de hipoglucemia comparado con insulina NPH, lo cual puede facilitar un tratamiento más agresivo a fin de conseguir un objetivo de HbA1c menor a 7,0% (ROSENSTOCK et al.,2005). Sin embargo, casi todos estos trabajos que comparan insulinas humanas y análogos de insulina se realizaron en pacientes diabéticos en seguimiento ambulatorio. Existe muy poca evidencia sobre el tratamiento con distintos tipos de insulinas en pacientes hospitalizados en salas generales. Un trabajo reciente, comparó el manejo de la glucemia en pacientes diabéticos internados, tratados con un esquema de insulinas análogas (Detemir/Aspart) y otros con insulinas Humanas (NPH/Regular) sin encontrarse diferencias en el control glucémico ni en la frecuencia de hipoglucemias, entre ambas propuestas terapéuticas. (UMPIERREZ et al., 2009b) En nuestro país los análogos de insulina disponibles en el mercado son la Insulina Glargina y la Glulisine. No existen trabajos que comparen la eficacia de estos análogos de insulina con insulinas humanas en el manejo de la hiperglucemia de pacientes diabéticos tipo 2 hospitalizados por lo que pareció pertinente realizar el presente estudio. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION Objetivo General • Comparar la eficacia y seguridad de los análogos de insulina e insulinas humanas administrados en esquemas basal-bolos en el control glucémico de pacientes diabéticos tipo 2 internados con cuadros clínicos Objetivos Específicos • Comparar las glucemias promedio alcanzadas por los pacientes diabéticos internados tratados con esquemas basal-bolos, con análogos de insulina e insulinas humanas respectivamente. • Comparar la frecuencia de pacientes con hipoglucemias y de eventos hipoglucémicos en ambos esquemas terapéuticos. MATERIALES Y METODOS En este estudio prospectivo, abierto, aleatorizado, fueron reclutados 58 pacientes mayores de 18 años de edad, internados en salas generales de Clínica Médica por patologías no quirúrgicas, con niveles de Glucemia plasmática al ingreso entre 140 y 400 mg/dl. Otros criterios de inclusión fueron historia conocida de Diabetes Mellitus tipo 2 de más de un mes de evolución, tratados antes de su ingreso con dieta, cualquier combinación de antidiabéticos orales y/o insulinas. Los criterios de exclusión fueron pacientes que ingresen con hiperglucemia pero que no se conocían diabéticos, probabilidad de intervención quirúrgica en esa internación, enfermedad hepática severa, enfermedad renal (creatinina sérica mayor a 3 mg/dl), presencia de acidosis metabólica, inestabilidad hemodinámica, insuficiencia respiratoria, embarazo, incapacidad de alimentarse por vía oral, necesidad de alimentación enteral o pacientes que no autoricen el estudio a través del consentimiento Este estudio fue realizado en los Servicios de Clínica Médica de la Primera y Segunda Cátedras de Clínica Médica del Hospital de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Asunción, Paraguay. El procesamiento de las muestras laboratoriales se realizó en el Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud (UNA) , además el protocolo de investigación fue revisado corregido y aprobado por el Comité Científico y el Comité de Ética de la misma institución. Se obtuvo un consentimiento informado de todos los pacientes participantes, luego de una explicación clara y comprensión de la naturaleza, propósitos y potenciales riesgos del estudio. El manejo de la insulina se realizó según un protocolo diario de trabajo y fue llevado a cabo por los Jefes de Sala correspondientes, Residentes de 1er año de Medicina Interna y enfermeras de sala, con un investigador del proyecto. El resto de las decisiones terapéuticas sobre las demás patologías del paciente estuvieron a cargo del jefe de sala de Medicina Interna. No se realizó seguimiento luego del alta hospitalaria. Los pacientes fueron aleatoriamente asignados a recibir un régimen de insulina basal/bolos con Insulina Glargina y Glulisine o un régimen de insulina basal/bolos con Insulina NPH y Regular. Se suspendieron todos los antidiabéticos orales al ingreso. Se inició la terapia con insulina con una dosis total diaria de 0,4 unidades/Kg/día si la glucemia obtenida al ingreso al hospital estuvo entre 140 y 200 mg/dl o 0,5 unidades/Kg/día si la glucemia se encontró entre 201 y 400 mg/dl. Los pacientes tratados con Insulina Glargina/Glulisine recibieron el 50% de la dosis total diaria como Insulina Glargina administrada en una sola dosis diaria previo al desayuno. El resto se administró como insulina Glulisine en tres dosis iguales prepandiales (desayuno/almuerzo/cena). Para evitar hipoglucemia, en pacientes que no eran capaces de alimentarse momentáneamente, la dosis de Glulisine correspondiente a dicho horario no fue administrada. Los pacientes tratados con insulina NPH/Regular recibieron 2/3 de la dosis total en forma de insulina NPH y 1/3 en forma de Insulina Regular. A su vez, la dosis de Insulina NPH fue administrada 2/3 antes del desayuno y 1/3 antes de la cena y la Insulina Regular fue dividida en 3 dosis iguales preprandiales. Para prevenir hipoglucemias, si un paciente no era capaz de comer una comida, no recibió su dosis de insulina regular y si un paciente se encontró NVO (nada vía oral) todo el día, la dosis de NPH se redujo al 50%. La dosis total de insulina se ajustó en forma diaria según la glucemia en ayunas. Si la glucemia en ayunas se encontró entre 140 y 180 mg/dl en ausencia de hipoglucemias, la dosis total de insulina se aumentó 10%. Si la glucemia en ayunas se encontró mayor a 180 mg/dl en ausencia de hipoglucemias, la dosis total de insulina se aumentó 20%. Si un paciente desarrolló hipoglucemia (Glucemia capilar (GC)< 60 mg/dL) el día previo, la dosis de insulina total se disminuyó 20%. Se administró dosis de insulina rápida (Glulisine o Regular) suplementaria según un protocolo si la GC > 140mg/dl. (Ver Anexos). La glucemia fue medida antes de cada comida (pre prandial) y antes de dormir, con un glucómetro capilar digital. Además la glucemia fue medida en cualquier momento si un paciente experimentó síntomas de hipoglucemia o si lo haya solicitado el médico tratante. La Hb A1c fue medida el primer día de internación. La meta de la terapia fue conseguir y mantener glucemias en ayunas y pre prandiales menores a 140 mg/dl evitando al mismo tiempo la hipoglucemia. El objetivo primario del estudio fue determinar las diferencias en el control glucémico entre ambos grupos de tratamiento medidos por la media diaria de Glucemia durante la estadía hospitalaria. Los objetivos secundarios fueron determinar las diferencias entre el número de eventos de hipoglucemias, el promedio de dosis de insulina utilizada, la estadía hospitalaria y mortalidad entre ambos esquemas terapéuticos. Para el cálculo de las calorías recibidas, se realizaron encuestas nutricionales diarias, por un equipo encabezado por un investigador en colaboración con integrantes del Departamento de Nutrición de la Segunda Cátedra de Clínica Médica. En dicha encuesta realizada a los pacientes participantes y/o sus familiares, se registró la calidad y cantidad de los alimentos recibidos en cada comida del día anterior. Una vez obtenida la cantidad en gramos de cada componente del menú, se halló el porcentaje de macronutrientes, calculándose finalmente las calorías totales recibidas al final del día. Al alta del paciente se obtuvo el promedio de las calorías diarias recibidas. Los episodios de hipoglucemia fueron clasificados como evento leve (GC entre 40 y 59 mg/dl) o evento severo (GC menor a 40 mg/dl o asociada a disminución del estado de conciencia) registrándose cada episodio en una hoja de registro individual. ANALISIS ESTADÍSTICO Los datos fueron cargados y procesados en un programa de informática de tipo Epi Info 2002. Se aplicó estadística descriptiva para analizar las variables de interés y además se utilizaron cruces de variables con el propósito de determinar las posibles tendencias de asociaciones por medio de tablas de contingencia 2x2 y aplicando el Test de Fisher, prueba T, tabla de regresión y pruebas para el cálculo de la sensibilidad y especificidad. Para las comparaciones y cálculo de significancia estadística entre medias se utilizó el test de Anova Se reclutaron 58 pacientes. Se consideró significativa una p igual ó menor a 0,05 Un total de 58 pacientes con diagnóstico conocido de Diabetes tipo 2 fueron reclutados. Luego de la aleatorización, 29 pacientes recibieron Insulina NPH dos veces al día e Insulina Regular antes de las comidas (Esquema Insulinas Humanas); y 29 pacientes recibieron Insulina Glargina una vez al día más Insulina Glulisine pre prandiales (Esquema Insulinas Análogas). Las características clínicas y demográficas de ambos grupos de tratamiento fueron similares (Cuadro 1). Los principales motivos de ingreso fueron enfermedades infecciosas (69%), entre las cuales predominaron las infecciones a nivel de miembros inferiores (25,9%), neumonías (17,2%) e infecciones urinarias (17,2%). Las patologías no infecciosas que motivaron la internación fueron principalmente eventos cardiovasculares (15,5%) y trastornos metabólicos (8,6 %). (Figura 1). El detalle de los parámetros evolutivos en la población estudiada y en cada brazo de intervención se muestra en el cuadro 2. La estadía hospitalaria media fue de 9,65 ± 3,47 días en pacientes tratados con Insulinas Análogas y 10,27 ± 3,9 días en pacientes tratados con insulinas humanas (P= 0,53). La mortalidad reportada en este estudio fue del 1,7.La Glucemia plasmática media al ingreso en el grupo Análogos y en el grupo de Humanas fue 278 ± 67 y 237 ± 58 mg/dl respectivamente. (P= 0,017). La Glucemia media luego del primer día de tratamiento fue 158+-28,34 mg/dl en el grupo Análogos y 148+-37,9 mg/dl en el grupo Humanas (P=0,8). El detalle del comportamiento de las medianas de glucemia por día de protocolo se puede observar en la Figura 2. La variabiabilidad de las glucemias por debajo y por encima de las medianas por día de tratamiento en cada brazo de intervención se observa en la Figura 3.Las Glucemias pre desayuno, pre almuerzo, pre cena y pre cama no tuvieron diferencias significativas. (Figura 4). El objetivo de Glucemia media diaria menor a 140 mg/dl fue alcanzado en el 22(75,9%) pacientes en el grupo Análogos y en 21(72,4 %) pacientes en el grupo Humanas (P=0,7). Las dosis total media diaria de insulina utilizada fue mayor en el grupo Análogos (53 ± 19,74), comparado con el grupo Humanas (46,75 ± 14,55) aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (P= 0,17). La dosis Kilo/peso promedio fue 0,76+-0,2 en el grupo Análogos y 0,72+-0,23 en el grupo Humanas (P= 0,47). Diez y ocho pacientes (31%) del total desarrollaron al menos un episodio de hipoglucemia (Glucemia menor a 60 mg/dl), 9 en cada grupo. Se constataron en total 38 episodios de hipoglucemia, de los cuales 16 (42,1%) fueron en el grupo Análogos y 22 (57,9%) en el grupo Humanas. (P= 0,38). De los 16 episodios de hipoglucemia en el grupo Análogos, 14 (87,5%) fueron leves (Glucemia entre 40 y 59 mg/dl) y 2 (12,5%) fueron severas (Glucemia menor a 40 mg/dl). Mientras que en el grupo Humanas, de las 22 Hipoglucemias, 17 (70,6%) fueron leves y 5 (29,4%) severas (OR: 2,06 IC: 0,4-8,21 p: 0,4). Las características diferenciales de los pacientes que desarrollaron hipoglucemias y los que no, se observan en el Cuadro 3.Lo remarcable es que el grupo de pacientes que desarrolló hipoglucemias tuvo mayor estadía hospitalaria (11,7+-4,29 días) comparado con los que no llegaron tuvieron esta complicación (9,17+-3,18 días) (P= 0,01). Se encontró mayor número de pacientes con valores Triglicéridos menor a 150 mg/dl al ingreso en el grupo de hipoglucemias que en el grupo sin hipoglucemias (OR: 7,64 IC: 1,08-16,7 p: 0,01). La dosis total promedio y dosis kilo/peso promedio de insulina fueron significativamente superiores en el grupo de pacientes con hipoglucemias. El presente trabajo fue realizado al modelo de los protocolos del grupo del profesor Guillermo Umpierrez (2007, 2009a, 2009b) de la Universidad de Emory de Atlanta (EE.UU). Nuestro objetivo fue evaluar la efectividad y seguridad de los análogos de insulina y las insulinas humanas en un esquema basal-bolos. Asumimos por demostrado en base a estas mismas experiencias, que la adición precoz de insulina basal a los bolos pre- prandiales es mejor que la sola corrección con insulinas rápidas según la glucemia capilar ("insulina según hemoglucotest") (UMPIERREZ et al., 2007). La experiencia de comparar análogos con insulina humanas en pacientes hospitalizados, no es nueva, pero no había mucho a nivel internacional comparando específicamente Glargina-glulisine con NPH- cristalina (ambas disponible al momento actual en nuestro mercado) y en nuestro país no existía ningún trabajo en población internada con las características de la que acude al Hospital de Clínicas. Justamente este último hecho genera los primeros comentarios relevantes. En la experiencia de Umpierrez et al. (2009a) los pacientes tenían un IMC promedio de 33 Kg/m2 con hemoglobinas glicadas alrededor del 8%. Este es el primer punto de contraste con nuestra experiencia. Los nuestros, fueron pacientes con un IMC promedio de 25 a 26 Kg/m2, y hemoglobinas glicadas entre el 10 y el 11%. Pacientes comprometidos nutricionalmente por la diabetes y otras comorbilidades asociadas. Esta situación, es muy particular del Hospital de Clínicas, que tradicionalmente recibe personas de estratos socioeconómicos bajos. En esta misma dirección se puede ver que casi un cuarto de los pacientes no tenía ningún tipo de tratamiento, lo que abre cuestionamientos importantes sobre el nivel de atención y educación que tiene la población diabética de bajos recursos. Abona este concepto las causas de internación, que como se puede ver son infecciosas y sobre todo de partes blandas de miembros inferiores relacionadas a mal cuidado de la piel. De hecho nosotros en un trabajo anterior encontramos que las alteraciones más frecuentes en los miembros inferiores de los pacientes diabéticos que acudían a la consulta externa eran las de piel y faneras (piel seca, oncomicosis) (SAMUDIO, 2009). Todo esto contrasta con las relatadas por la experiencia del grupo de Emory, donde las causas cardiovasculares y respiratorias predominan. En relación a la efectividad de las alternativas terapéuticas estudiadas, no se vieron diferencias significativas entre ambos brazos de intervención en las medias de las glucemias ni en el porcentaje de pacientes que alcanzó en algún momento glucemias promedio menores de 140 mg/dl . Esto con algunos matices, que si bien no fueron diferentes estadísticamente hablando, deben remarcarse: Las glucemias en ayuna fueron más altas en el grupo de análogos, mientras que las pre-cama en el de humanas. Es posible que la glargine ya no llegue a la mañana de la misma manera y eso se refleje en glucemias de ayuno más alta. Segundo: los análogos llegan a los objetivos un día promedio más tarde, pero es llamativa la estabilidad del control metabólico sobre todo en pacientes que se quedan luego del sexto día. Con las insulinas humanas esta estabilidad no se da. Aun después del quinto día las medianas de las glucemias fluctúan algo por encima del punto de corte de 140 mg/dl y la amplitud de las glucemias extremas por debajo y por encima de este nivel tambien es mayor. Esto no es del todo sorprendente, considerando la farmacocinética de los análogos de acción prolongado sin picos en sus concentraciones sanguíneas y el perfil más fisiológico de los análogos de acción ultrarrápida. En contrapartida, es relevante el hecho de que estos análogos tarden más tiempo en llegar al objetivo determinado por el trabajo, en pacientes que tienen cuadros relativamente agudos. Esta situación podría subsanarse aumentándose la dosis kilo/peso de inicio. Las consideraciones que se hicieron en relación a la farmacocinética de los análogos y el perfil de control metabólico parecen reflejarse en su perfil de seguridad tambien. Si bien el número de pacientes que presentó hipoglucemias fue idéntico en cada brazo de intervención, la distribución del número de eventos en general y en particular de los severos fue mayor en el grupo tratado con humanas .Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas pero son similares a las que se da en la experiencia del manejo de pacientes ambulatorios (BAZZANO et al., 2008; MONAMI et al., 2008, ROSENSTOCK et al., 2005, YKI-JÄRVINEN et al. 2000, 2006). Ningún episodio de hipoglucemia se relacionó con secuelas neurológicas ni con óbitos. Estos números son similares a los del trabajo del BARI 2D Study Group (2009) que muestran que si bien las hipoglucemias espontáneas están relacionadas a mayor mortalidad intrahospitalaria en pacientes con IAM, no se da lo mismo con las hipoglucemias inducidas por el tratamiento. El temor a la hipoglucemia es uno de los elementos determinantes de la baja frecuencia del uso del esquema basal bolos aun en EE.UU (BALDWIN et al., 2005; GEARHART et al., 1994; GILL et al., 1997; SAWIN, 1997). En nuestro país, no tenemos tabulada esta situación pero la impresión empírica es similar aun en la práctica privada. Este trabajo, demuestra que se puede llegar a un control metabólico aceptable en pacientes hospitalizados sin que las hipoglucemias sean un factor de riesgo para su seguridad. Aunque la evaluación nutricional no estaba dentro de los objetivos primarios del trabajo, los datos obtenidos en la encuesta realizada por el equipo de nutricionistas mostraron que los mismos recibieron entre 300 a 500 calorías por debajo de los estándares recomendados para esta población. (CLEMENT et al., 2004; BANTLE et al., 2008) Esto obliga a una revisión separada de este aspecto a fin de determinar las causas de este fenómeno y una comunicación más fluida entre los diabetólogos y el equipo de nutricionistas para optimizar el manejo de estos pacientes. Otro hallazgo fuera de los objetivos fue el hecho que los pacientes que llegaron a la meta trazada por el protocolo y aquellos que hicieron hipoglucemias tenían una media de triglicéridos más baja. En estos últimos al dicotomizar esta variable por encima y debajo de un punto de corte de 150 mg/dl, es significativa la relación encontrada en aquellos que hicieron hipoglucemia y los niveles bajos de triglicéridos Si asumimos a los triglicéridos como un marcador de insulinosensibilidad, estos resultados no son sorprendentes y si a esto sumamos la desnutrición que parecían tener muchos de nuestros pacientes, evidenciada por el peso y el índice de masa corporal, tampoco debe extrañar la tendencia a la hipoglucemia de de este subgrupo de nuestra población. Más allá de la interpretación que se le dé a este hecho, los triglicéridos parecen ser un predictor interesante de quienes necesitaran más cuidado a fin de evitar las hipoglucemias. En nuestro medio, no es muy extendido el uso de los esquemas basal-bolos, probablemente por el temor a las hipoglucemias, cosa que no es exclusiva de nuestro país. La utilización de análogos, es aun menos extendida, incluso en centros asistenciales privados. Tal vez el temor de instalar un análogo de larga acción a pacientes inestables y fluctuantes en su evolución contribuya a esta conducta. Este estudio demuestra que el esquema basal bolos es eficiente para controlar la hiperglucemia de los pacientes internados ya sea con análogos de insulina ó insulinas humanas, que el mismo es seguro, ya que la hipoglucemia no fue un fenómeno frecuente y cuando apareció no se relacionó con consecuencias serias en la evolución de los pacientes • Los análogos de insulina y las insulinas humanas, indicadas en esquema basal bolos fueron igual de efectivas en el control de la hiperglucemia de pacientes hospitalizados con patologías no quirúrgicas. • El número de pacientes que desarrollo hipoglucemias fue igual en ambos brazos. El número total de episodios de hipoglucemias, y en particular de los severos tendió a ser mayor en el grupo de humanas. Al Laboratorio Sanofi-Aventis por la provisión de las insulinas y análogos (Insuman N, Insuman R, Lantus, Apidra) utilizados en el estudio Al Laboratorio Bayer-Health Care por la provisión de los glucómetros digitales CONTOUR y las correspondientes tiras reactivas A los jefes de sala, residentes y enfermeras del área de internados de la Primera y Segunda Cátedras de Clínica Médica, del Hospital de Clínicas, por la predisposición e invaluable colaboración en la ejecución del protocolo. A la Lic. Norma Chaparro, por su colaboración en la educación de los pacientes incluidos A la Dra. Soledad Campos por su colaboración en el análisis estadístico del trabajo • Baldwin D, Villanueva G, McNutt R, Bhatnagar S. 2005.Eliminating inpatient sliding-scale insulin: a reeducation project with medical house staff. Diabetes • Bantle JP, Wylie-Rosett J, Albright AL, Apovian CM, Clark NG, Franz MJ. 2008. 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Source: http://sdi.cnc.una.py/catbib/documentos/391.pdf

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Braz J Cardiovasc Surg 2016;31(2):106-14 Clopidogrel use After Myocardial Revascularization: Prevalence, Predictors, and One-Year Survival Rate Paulo Roberto L. Prates1,2, MD; Judson B. Williams3,4, MD; Rajendra H. Mehta4,5, MD, MSc; Susanna R. Stevens5, MSc; Laine Thomas5, PhD; Peter K. Smith3, MD; L. Kristin Newby4,5, MD; Renato A. K. Kalil1,2, MD, PhD; John H. Alexander4,5, MD, MHS; Renato D. Lopes4,5, MD, PhD

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Sample Information • Raw commingled cow milk must be used. The sample spot is darker than or equal to the control spot. • Samples must be refrigerated and tested within three days of collection. • Thoroughly mix the sample before testing.• DO NOT use abnormal-looking milk. The sample spot is lighter than the control spot.